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- PDB-5oq4: PQR309 - a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, pan-Clas... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5oq4
タイトルPQR309 - a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, pan-Class I PI3K/mTOR Inhibitor as Clinical Candidate in Oncology
要素Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform
キーワードTRANSFERASE / PI3K / 3-kinase / lipid kinase / kinase / inhibitor / PQR309 / NCB5
機能・相同性
機能・相同性情報


secretory granule localization / negative regulation of triglyceride catabolic process / natural killer cell chemotaxis / neutrophil extravasation / phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase / positive regulation of acute inflammatory response / respiratory burst involved in defense response / negative regulation of cardiac muscle contraction / regulation of calcium ion transmembrane transport / T cell chemotaxis ...secretory granule localization / negative regulation of triglyceride catabolic process / natural killer cell chemotaxis / neutrophil extravasation / phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase / positive regulation of acute inflammatory response / respiratory burst involved in defense response / negative regulation of cardiac muscle contraction / regulation of calcium ion transmembrane transport / T cell chemotaxis / negative regulation of fibroblast apoptotic process / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IB / sphingosine-1-phosphate receptor signaling pathway / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IA / dendritic cell chemotaxis / 1-phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase activity / 1-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase / phosphatidylinositol 3-kinase / phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process / 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity / mast cell degranulation / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / hepatocyte apoptotic process / positive regulation of Rac protein signal transduction / regulation of cell adhesion mediated by integrin / Synthesis of PIPs at the plasma membrane / phosphatidylinositol-mediated signaling / phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process / regulation of angiogenesis / T cell proliferation / cellular response to cAMP / GPVI-mediated activation cascade / T cell activation / ephrin receptor binding / positive regulation of endothelial cell migration / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / neutrophil chemotaxis / positive regulation of cytokine production / positive regulation of MAP kinase activity / platelet aggregation / endocytosis / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Signaling by CSF1 (M-CSF) in myeloid cells / kinase activity / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / angiogenesis / adaptive immune response / positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / inflammatory response / phosphorylation / immune response / G protein-coupled receptor signaling pathway / innate immune response / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / ATP binding / identical protein binding / membrane / plasma membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
PIK3 catalytic subunit gamma, adaptor-binding domain / PIK3 catalytic subunit gamma adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, accessory domain (PIK) / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, Domain 5 / C2 domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. ...PIK3 catalytic subunit gamma, adaptor-binding domain / PIK3 catalytic subunit gamma adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, accessory domain (PIK) / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, Domain 5 / C2 domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. / PI3-kinase family, Ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain / PI3-kinase family, ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase C2 / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain / Phosphatidylinositol kinase / PIK helical domain profile. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 1 / C2 domain superfamily / Serine Threonine Protein Phosphatase 5, Tetratricopeptide repeat / Ubiquitin-like (UB roll) / Alpha Horseshoe / Armadillo-type fold / Ubiquitin-like domain superfamily / Roll / Protein kinase-like domain superfamily / Immunoglobulin-like / Sandwich / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Beta / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-A3W / Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.7 Å
データ登録者Williams, R.L. / Zhang, X.
資金援助 英国, 1件
組織認可番号国
Medical Research Council (United Kingdom)MC_U105184308 英国
引用ジャーナル: J. Med. Chem. / 年: 2017
タイトル: 5-(4,6-Dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, Pan-Class I PI3K/mTOR Inhibitor as Clinical Candidate in Oncology.
著者: Beaufils, F. / Cmiljanovic, N. / Cmiljanovic, V. / Bohnacker, T. / Melone, A. / Marone, R. / Jackson, E. / Zhang, X. / Sele, A. / Borsari, C. / Mestan, J. / Hebeisen, P. / Hillmann, P. / ...著者: Beaufils, F. / Cmiljanovic, N. / Cmiljanovic, V. / Bohnacker, T. / Melone, A. / Marone, R. / Jackson, E. / Zhang, X. / Sele, A. / Borsari, C. / Mestan, J. / Hebeisen, P. / Hillmann, P. / Giese, B. / Zvelebil, M. / Fabbro, D. / Williams, R.L. / Rageot, D. / Wymann, M.P.
履歴
登録2017年8月10日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02017年9月6日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12017年9月27日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title
改定 1.22024年1月17日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)111,3604
ポリマ－110,7561
非ポリマー6043
水64936
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: light scattering, The mass as measured by MALS is consistent with a monomer of 144-1102 p110gamma
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area390 Å2
ΔGint-28 kcal/mol
Surface area36660 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)139.490, 67.360, 103.610
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 96.94, 90.00
Int Tables number5
Space group name H-MC121

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要素

#1: タンパク質 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform / PtdIns-3-kinase subunit gamma / Phosphatidylinositol 4 / 5-bisphosphate 3-kinase 110 kDa catalytic ...PtdIns-3-kinase subunit gamma / Phosphatidylinositol 4 / 5-bisphosphate 3-kinase 110 kDa catalytic subunit gamma / p110gamma / Phosphoinositide-3-kinase catalytic gamma polypeptide / Serine/threonine protein kinase PIK3CG / p120-PI3K


分子量: 110756.164 Da / 分子数: 1 / 変異: residues 1-143 truncated / 由来タイプ: 組換発現 / 詳細: PI3K gamma with residues 1-143 truncated / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PIK3CG / 細胞株 (発現宿主): SF9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P48736, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: 化合物 ChemComp-A3W / 5-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine / PQR309


分子量: 411.382 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C17H20F3N7O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 36 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.2 Å3/Da / 溶媒含有率: 44 %
結晶化温度: 290.15 K / 手法: 蒸気拡散法 / pH: 7.5 / 詳細: 16% PEG 4000, 250mM (NH4)2SO4 and 100mM Tris pH7.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ESRF / ビームライン: ID23-1 / 波長: 1.00715 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2009年5月9日 / 詳細: Bent cylindrical mirrors
放射モノクロメーター: Si(111) / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.00715 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.7→61 Å / Num. obs: 24608 / % possible obs: 97 % / 冗長度: 3.4 % / Biso Wilson estimate: 50.65 Å2 / CC1/2: 0.998 / Rmerge(I) obs: 0.062 / Rpim(I) all: 0.04 / Net I/σ(I): 12.6
反射 シェル解像度: 2.7→2.85 Å / 冗長度: 3.3 % / Rmerge(I) obs: 0.49 / Mean I/σ(I) obs: 2.4 / Num. unique obs: 3581 / CC1/2: 0.809 / Rpim(I) all: 0.308 / % possible all: 92.9

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0158精密化
iMOSFLMデータ削減
SCALAデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 1E8Y

1e8y


解像度: 2.7→61 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.944 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.904 / SU B: 32.364 / SU ML: 0.304 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R Free: 0.389 / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.26422 1292 5 %RANDOM
Rwork0.19643 ---
obs0.19981 24405 96.95 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å
原子変位パラメータBiso mean: 64.057 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--4.58 Å20 Å20.61 Å2
2--1.3 Å20 Å2
3---3.04 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 2.7→61 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数6769 0 39 36 6844
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.020.0196960
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0030.026548
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.981.9659415
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.255315193
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg7.5115825
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg35.07924.22327
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg18.074151263
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg19.471542
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.1120.21057
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0090.0217531
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0030.021399
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it3.0034.4633327
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other3.0024.4623326
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it4.9546.6714140
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other4.9546.6724141
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it3.0434.7543633
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other3.0184.7413622
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other4.946.9855263
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined9.67182.58929288
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other9.67182.58829286
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 2.7→2.77 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.344 87 -
Rwork0.287 1734 -
obs--92.11 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 31.749 Å / Origin y: 0.188 Å / Origin z: 25.832 Å
111213212223313233
T0.1305 Å2-0.0092 Å20.0741 Å2-0.0061 Å2-0.0163 Å2--0.0949 Å2
L1.7795 °20.3249 °20.3251 °2-0.3347 °2-0.1795 °2--0.7776 °2
S0.0017 Å °0.013 Å °-0.1773 Å °0.0448 Å °0.0315 Å °-0.079 Å °-0.116 Å °0.0103 Å °-0.0332 Å °

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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