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- PDB-5l3a: Fragment-based discovery of 6-arylindazole JAK inhibitors -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5l3a
タイトルFragment-based discovery of 6-arylindazole JAK inhibitors
要素Tyrosine-protein kinase JAK2
キーワードTRANSFERASE / Double F mutant
機能・相同性
機能・相同性情報


interleukin-35-mediated signaling pathway / nuclear receptor-mediated mineralocorticoid signaling pathway / histone H3Y41 kinase activity / symbiont-induced defense-related programmed cell death / regulation of postsynapse to nucleus signaling pathway / positive regulation of growth hormone receptor signaling pathway / positive regulation of growth factor dependent skeletal muscle satellite cell proliferation / mammary gland epithelium development / granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor complex / granulocyte-macrophage colony-stimulating factor signaling pathway ...interleukin-35-mediated signaling pathway / nuclear receptor-mediated mineralocorticoid signaling pathway / histone H3Y41 kinase activity / symbiont-induced defense-related programmed cell death / regulation of postsynapse to nucleus signaling pathway / positive regulation of growth hormone receptor signaling pathway / positive regulation of growth factor dependent skeletal muscle satellite cell proliferation / mammary gland epithelium development / granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor complex / granulocyte-macrophage colony-stimulating factor signaling pathway / thrombopoietin-mediated signaling pathway / Signaling by Erythropoietin / collagen-activated signaling pathway / interleukin-12 receptor binding / Erythropoietin activates STAT5 / interleukin-5-mediated signaling pathway / activation of Janus kinase activity / response to interleukin-12 / Erythropoietin activates Phospholipase C gamma (PLCG) / positive regulation of leukocyte proliferation / type 1 angiotensin receptor binding / post-embryonic hemopoiesis / interleukin-12 receptor complex / erythropoietin-mediated signaling pathway / interleukin-23 receptor complex / interleukin-23-mediated signaling pathway / Interleukin-23 signaling / positive regulation of T-helper 17 type immune response / positive regulation of MHC class II biosynthetic process / interleukin-12-mediated signaling pathway / positive regulation of NK T cell proliferation / acetylcholine receptor binding / positive regulation of platelet activation / cellular response to interleukin-3 / interleukin-3-mediated signaling pathway / positive regulation of platelet aggregation / Signaling by Leptin / Interleukin-12 signaling / positive regulation of epithelial cell apoptotic process / IL-6-type cytokine receptor ligand interactions / Interleukin-27 signaling / Interleukin-35 Signalling / regulation of nitric oxide biosynthetic process / growth hormone receptor binding / positive regulation of cell-substrate adhesion / axon regeneration / response to hydroperoxide / extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane / regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / growth hormone receptor signaling pathway / negative regulation of cardiac muscle cell apoptotic process / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to oxidative stress / positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / negative regulation of cell-cell adhesion / extrinsic component of plasma membrane / IFNG signaling activates MAPKs / Interleukin-20 family signaling / Interleukin-6 signaling / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / peptide hormone receptor binding / interleukin-6-mediated signaling pathway / enzyme-linked receptor protein signaling pathway / MAPK3 (ERK1) activation / response to amine / Prolactin receptor signaling / platelet-derived growth factor receptor signaling pathway / MAPK1 (ERK2) activation / mesoderm development / positive regulation of interleukin-17 production / positive regulation of natural killer cell proliferation / response to tumor necrosis factor / signaling receptor activator activity / insulin receptor substrate binding / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / positive regulation of SMAD protein signal transduction / growth hormone receptor signaling pathway via JAK-STAT / Interleukin receptor SHC signaling / cell surface receptor signaling pathway via JAK-STAT / cellular response to dexamethasone stimulus / type II interferon-mediated signaling pathway / Regulation of IFNG signaling / Growth hormone receptor signaling / Erythropoietin activates RAS / phosphatidylinositol 3-kinase binding / Signaling by CSF3 (G-CSF) / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / extrinsic apoptotic signaling pathway / actin filament polymerization / positive regulation of T cell proliferation / negative regulation of cytokine production involved in inflammatory response / SH2 domain binding / post-translational protein modification / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / lipopolysaccharide-mediated signaling pathway / positive regulation of apoptotic signaling pathway / positive regulation of interleukin-1 beta production / erythrocyte differentiation / endosome lumen / tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT
類似検索 - 分子機能
Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak2 / Janus kinase 2, pseudokinase domain / Janus kinase 2, catalytic domain / Tyrosine-protein kinase JAK2, SH2 domain / JAK2, FERM domain C-lobe / Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak/Tyk2 / JAK, FERM F2 lobe domain / FERM F1 lobe ubiquitin-like domain / JAK1-3/TYK2, pleckstrin homology-like domain / : ...Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak2 / Janus kinase 2, pseudokinase domain / Janus kinase 2, catalytic domain / Tyrosine-protein kinase JAK2, SH2 domain / JAK2, FERM domain C-lobe / Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak/Tyk2 / JAK, FERM F2 lobe domain / FERM F1 lobe ubiquitin-like domain / JAK1-3/TYK2, pleckstrin homology-like domain / : / Jak1 pleckstrin homology-like domain / FERM F2 acyl-CoA binding protein-like domain / FERM F1 ubiquitin-like domain / SH2 domain / FERM central domain / FERM superfamily, second domain / FERM domain / FERM domain profile. / Band 4.1 domain / Band 4.1 homologues / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / SH2 domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / PH-like domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
~{N}-(1~{H}-indazol-4-yl)methanesulfonamide / Tyrosine-protein kinase JAK2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / フーリエ合成 / 解像度: 1.98 Å
データ登録者Soerensen, M.D. / Dack, K.N. / Greve, D.R. / Ritzen, A.
引用ジャーナル: Acs Med.Chem.Lett. / 年: 2016
タイトル: Fragment-Based Discovery of 6-Arylindazole JAK Inhibitors.
著者: Ritzen, A. / Srensen, M.D. / Dack, K.N. / Greve, D.R. / Jerre, A. / Carnerup, M.A. / Rytved, K.A. / Bagger-Bahnsen, J.
履歴
登録2016年4月6日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02016年4月27日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12016年6月29日Group: Database references
改定 1.22019年4月3日Group: Data collection / Source and taxonomy / カテゴリ: entity_src_gen / Item: _entity_src_gen.pdbx_host_org_cell_line
改定 1.32019年10月23日Group: Data collection / カテゴリ: reflns / reflns_shell / Item: _reflns.pdbx_CC_half / _reflns_shell.pdbx_CC_half
改定 1.42024年5月8日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tyrosine-protein kinase JAK2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,7422
ポリマ－34,5311
非ポリマー2111
水81145
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area0 Å2
ΔGint0 kcal/mol
Surface area14870 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)108.140, 69.700, 50.650
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 98.28, 90.00
Int Tables number5
Space group name H-MC121

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要素

#1: タンパク質 Tyrosine-protein kinase JAK2 / Janus kinase 2 / JAK-2


分子量: 34530.527 Da / 分子数: 1 / 変異: Y1007F, Y1008F / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: JAK2 / 細胞株 (発現宿主): Sf21
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: O60674, non-specific protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-6DP / ~{N}-(1~{H}-indazol-4-yl)methanesulfonamide


分子量: 211.241 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H9N3O2S
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 45 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.16 Å3/Da / 溶媒含有率: 60 % / 解説: plate
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / 詳細: 2.1M Na Malonate pH 6.0/6.5, 0.1M glycine pH 8.2 / PH範囲: 6-6.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / ビームライン: I02 / 波長: 0.97949 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2013年9月23日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97949 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.98→25.15 Å / Num. obs: 25595 / % possible obs: 98.4 % / 冗長度: 3.2 % / Rmerge(I) obs: 0.107 / Net I/σ(I): 8
反射 シェル解像度: 1.98→2.03 Å / 冗長度: 3.2 % / Rmerge(I) obs: 0.678 / Mean I/σ(I) obs: 3.2 / CC1/2: 0.5 / % possible all: 97.2

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0135精密化
xia2データ削減
Aimlessデータスケーリング
REFMAC5.8.0135位相決定
精密化構造決定の手法: フーリエ合成 / 解像度: 1.98→25.15 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.929 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.898 / SU B: 12.006 / SU ML: 0.152 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.195 / ESU R Free: 0.178 / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.27657 1303 5.1 %RANDOM
Rwork0.2333 ---
obs0.23547 24289 98.27 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å
原子変位パラメータBiso mean: 40.346 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.56 Å2-0 Å21.68 Å2
2---1.18 Å2-0 Å2
3---0.12 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 1.98→25.15 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2389 0 14 45 2448
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0090.0192464
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0020.022345
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.3021.9683322
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.93835397
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.7965291
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg36.60924.016127
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg15.09815456
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg20.7451519
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0770.2348
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0040.0212836
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.02591
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it0.9912.0471165
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other0.9852.0451163
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it1.8383.0641456
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other1.8373.0631456
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it0.6232.1291299
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other0.6222.1291299
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other1.2123.1611867
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined3.23715.5362672
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other3.21415.4892658
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 1.98→2.031 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.447 69 -
Rwork0.364 1792 -
obs--97.13 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 19.972 Å / Origin y: -13.22 Å / Origin z: -12.439 Å
111213212223313233
T0.0354 Å20.0062 Å20.0437 Å2-0.0365 Å20.0138 Å2--0.0815 Å2
L0.671 °20.2034 °20.1945 °2-1.1738 °20.3729 °2--1.1665 °2
S-0.051 Å °0.0624 Å °0.0137 Å °-0.1043 Å °0.0446 Å °-0.0192 Å °-0.0151 Å °0.0286 Å °0.0065 Å °

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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