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万見
- PDB-5acc: A Novel Oral Selective Estrogen Receptor Down-regulator, AZD9496,... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5acc
タイトルA Novel Oral Selective Estrogen Receptor Down-regulator, AZD9496, drives Tumour Growth Inhibition in Estrogen Receptor positive and ESR1 Mutant Models
要素ESTROGEN RECEPTOR
キーワードSIGNALING PROTEIN / SERD / METASTATIC BREAST CANCER / ER MUTATION / ESR1 MUTATION / COMBINATION THERAPY
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of epithelial cell apoptotic process / antral ovarian follicle growth / regulation of branching involved in prostate gland morphogenesis / RUNX1 regulates transcription of genes involved in WNT signaling / RUNX1 regulates estrogen receptor mediated transcription / regulation of toll-like receptor signaling pathway / nuclear estrogen receptor activity / epithelial cell development / steroid hormone receptor signaling pathway / epithelial cell proliferation involved in mammary gland duct elongation ...regulation of epithelial cell apoptotic process / antral ovarian follicle growth / regulation of branching involved in prostate gland morphogenesis / RUNX1 regulates transcription of genes involved in WNT signaling / RUNX1 regulates estrogen receptor mediated transcription / regulation of toll-like receptor signaling pathway / nuclear estrogen receptor activity / epithelial cell development / steroid hormone receptor signaling pathway / epithelial cell proliferation involved in mammary gland duct elongation / prostate epithelial cord elongation / prostate epithelial cord arborization involved in prostate glandular acinus morphogenesis / mammary gland branching involved in pregnancy / negative regulation of smooth muscle cell apoptotic process / uterus development / vagina development / TFIIB-class transcription factor binding / androgen metabolic process / mammary gland alveolus development / cellular response to estrogen stimulus / estrogen response element binding / Mitochondrial unfolded protein response (UPRmt) / nuclear receptor-mediated steroid hormone signaling pathway / positive regulation of DNA-binding transcription factor activity / negative regulation of DNA-binding transcription factor activity / Nuclear signaling by ERBB4 / RNA polymerase II preinitiation complex assembly / positive regulation of nitric-oxide synthase activity / estrogen receptor signaling pathway / protein localization to chromatin / steroid binding / 14-3-3 protein binding / negative regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / negative regulation of miRNA transcription / ESR-mediated signaling / TBP-class protein binding / nitric-oxide synthase regulator activity / nuclear estrogen receptor binding / transcription coregulator binding / transcription corepressor binding / stem cell differentiation / SUMOylation of intracellular receptors / cellular response to estradiol stimulus / euchromatin / beta-catenin binding / Nuclear Receptor transcription pathway / response to estrogen / Regulation of RUNX2 expression and activity / transcription coactivator binding / male gonad development / nuclear receptor activity / Ovarian tumor domain proteases / positive regulation of fibroblast proliferation / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / positive regulation of nitric oxide biosynthetic process / sequence-specific double-stranded DNA binding / response to estradiol / PIP3 activates AKT signaling / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / ATPase binding / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / regulation of inflammatory response / DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific / fibroblast proliferation / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / transcription regulator complex / Estrogen-dependent gene expression / DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific / calmodulin binding / Extra-nuclear estrogen signaling / chromatin remodeling / RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding / DNA-binding transcription factor activity / negative regulation of gene expression / chromatin binding / regulation of transcription by RNA polymerase II / protein kinase binding / regulation of DNA-templated transcription / chromatin / positive regulation of DNA-templated transcription / enzyme binding / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / Golgi apparatus / signal transduction / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / protein-containing complex / zinc ion binding / nucleoplasm / identical protein binding / nucleus / membrane / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Estrogen receptor / Oestrogen-type nuclear receptor final C-terminal domain / : / Oestrogen receptor / Oestrogen-type nuclear receptor final C-terminal / Estrogen receptor/oestrogen-related receptor / : / Retinoid X Receptor / Retinoid X Receptor / Nuclear hormone receptor ...Estrogen receptor / Oestrogen-type nuclear receptor final C-terminal domain / : / Oestrogen receptor / Oestrogen-type nuclear receptor final C-terminal / Estrogen receptor/oestrogen-related receptor / : / Retinoid X Receptor / Retinoid X Receptor / Nuclear hormone receptor / Nuclear hormones receptors DNA-binding region signature. / Zinc finger, nuclear hormone receptor-type / Double treble clef zinc finger, C4 type / Nuclear hormone receptors DNA-binding domain profile. / c4 zinc finger in nuclear hormone receptors / Nuclear hormone receptor, ligand-binding domain / Nuclear hormone receptor-like domain superfamily / Ligand-binding domain of nuclear hormone receptor / Nuclear receptor (NR) ligand-binding (LBD) domain profile. / Ligand binding domain of hormone receptors / Zinc finger, NHR/GATA-type / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-KE9 / Estrogen receptor
類似検索 - 構成要素
生物種HOMO SAPIENS (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.88 Å
データ登録者Norman, R.A. / Weir, H.M. / Bradbury, R.H. / Lawson, M. / Rabow, A.A. / Buttar, D. / Callis, R.J. / Curwen, J.O. / de Almeida, C. / Ballard, P. ...Norman, R.A. / Weir, H.M. / Bradbury, R.H. / Lawson, M. / Rabow, A.A. / Buttar, D. / Callis, R.J. / Curwen, J.O. / de Almeida, C. / Ballard, P. / Hulse, M. / Donald, C.S. / Feron, L.J.L. / Gingell, H. / Karoutchi, G. / MacFaul, P. / Moss, T. / Pearson, S.E. / Tonge, M. / Davies, G. / Walker, G.E. / Wilson, Z. / Rowlinson, R. / Powell, S. / Hemsley, P. / Linney, E. / Campbell, H. / Ghazoui, Z. / Sadler, C. / Richmond, G. / Pazolli, E. / Mazzola, A.M. / DCruz, C. / De Savi, C.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2015
タイトル: Optimization of a Novel Binding Motif to (E)-3-(3,5-Difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-Fluoro-2-Methylpropyl)-3-Methyl-2, 3,4,9-Tetrahydro-1H-Pyrido[3,4-B]Indol-1-Yl)Phenyl)Acrylic Acid (Azd9496) ...タイトル: Optimization of a Novel Binding Motif to (E)-3-(3,5-Difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-Fluoro-2-Methylpropyl)-3-Methyl-2, 3,4,9-Tetrahydro-1H-Pyrido[3,4-B]Indol-1-Yl)Phenyl)Acrylic Acid (Azd9496), a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist.
著者: De Savi, C. / Bradbury, R.H. / Rabow, A.A. / Norman, R.A. / De Almeida, C. / Andrews, D.M. / Ballard, P. / Buttar, D. / Callis, R.J. / Currie, G.S. / Curwen, J.O. / Davies, C.D. / Donald, C.S. ...著者: De Savi, C. / Bradbury, R.H. / Rabow, A.A. / Norman, R.A. / De Almeida, C. / Andrews, D.M. / Ballard, P. / Buttar, D. / Callis, R.J. / Currie, G.S. / Curwen, J.O. / Davies, C.D. / Donald, C.S. / Feron, L.J.L. / Gingell, H. / Glossop, S.C. / Hayter, B.R. / Hussain, S. / Karoutchi, G. / Lamont, S.G. / Macfaul, P. / Moss, T.A. / Pearson, S.E. / Tonge, M. / Walker, G.E. / Weir, H.M. / Wilson, Z.
履歴
登録2015年8月15日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02015年12月16日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年5月1日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Other / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_database_status / pdbx_initial_refinement_model / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_database_status.status_code_sf / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: ESTROGEN RECEPTOR
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)28,6852
ポリマ－28,2421
非ポリマー4421
水1,42379
1
A: ESTROGEN RECEPTOR
ヘテロ分子

A: ESTROGEN RECEPTOR
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)57,3694
ポリマ－56,4842
非ポリマー8852
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation11_555-x+y,y,-z+1/21
Buried area3000 Å2
ΔGint-12.8 kcal/mol
Surface area19180 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)57.860, 57.860, 274.040
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 120.00
Int Tables number179
Space group name H-MP6522
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11A-2017-

HOH

21A-2075-

HOH

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要素

#1: タンパク質 ESTROGEN RECEPTOR / ER / ER-ALPHA / ESTRADIOL RECEPTOR / NUCLEAR RECEPTOR SUBFAMILY 3 GROUP A MEMBER 1 / ESTROGEN RECEPTOR ALPHA


分子量: 28242.049 Da / 分子数: 1 / 断片: LIGAND-BINDING DOMAIN, UNP RESIDUES 307-554 / 変異: YES / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) HOMO SAPIENS (ヒト) / 発現宿主: ESCHERICHIA COLI (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21(DE3) / Variant (発現宿主): GOLD / 参照: UniProt: P03372
#2: 化合物 ChemComp-KE9 / (E)-3-(3,5-DIFLUORO-4-((1R,3R)-2-(2-FLUORO-2- METHYLPROPYL)-3-METHYL-2,3,4,9-TETRAHYDRO-1H-PYRIDO(3,4-B)INDOL-1-YL)PHENYL)ACRYLIC ACID / (E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-メチル-2-フルオロプロピル)-3-メチル-1,2,(以下略)


分子量: 442.473 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H25F3N2O2
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 79 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.45 Å3/Da / 溶媒含有率: 49.87 % / 解説: NONE
結晶化pH: 6.5
詳細: 0.1 M PCTP, PH 6.5 (0.04 M SODIUM PROPIONATE, 0.02 M SODIUM CACODYLATE, 0.04 M BIS-TRIS PROPANE), 22% PEG3350, 0.2M MGCL2

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データ収集

回折平均測定温度: 110 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ESRF / ビームライン: ID23-1 / 波長: 0.96
検出器タイプ: ADSC CCD / 検出器: CCD
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.96 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.8→54.81 Å / Num. obs: 26271 / % possible obs: 99.1 % / Observed criterion σ(I): 2 / 冗長度: 6.9 % / Rmerge(I) obs: 0.06 / Net I/σ(I): 13.4
反射 シェル解像度: 1.8→1.9 Å / 冗長度: 7.2 % / Rmerge(I) obs: 0.52 / Mean I/σ(I) obs: 2.8 / % possible all: 99.4

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0103精密化
XDSデータ削減
SCALAデータスケーリング
AMoRE位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: IN-HOUSE MODEL

解像度: 1.88→50.11 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.949 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.925 / SU B: 8.311 / SU ML: 0.11 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.152 / ESU R Free: 0.151 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS. U VALUES WITH TLS ADDED
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.26628 1161 5 %RANDOM
Rwork0.21685 ---
obs0.21915 21896 98.8 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 36.43 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.12 Å2-0.06 Å20 Å2
2---0.12 Å20 Å2
3---0.38 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.88→50.11 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数1800 0 32 79 1911
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0110.0191868
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0020.021806
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.3292.0022534
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.9334141
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.0155224
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg34.17824.21176
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg13.11815334
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg22.793159
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0740.2297
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0060.022067
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.02402
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it0.7372.128908
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other0.732.128907
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it1.1643.1811128
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it1.042.266960
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 1.88→1.929 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.32 83 -
Rwork0.265 1590 -
obs--98.64 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 12.559 Å / Origin y: 33.9858 Å / Origin z: 68.9596 Å
111213212223313233
T0.0168 Å2-0.0344 Å2-0.0116 Å2-0.1104 Å20.0084 Å2--0.0807 Å2
L1.4429 °2-0.7811 °2-0.4057 °2-1.485 °20.7531 °2--3.2415 °2
S-0.0596 Å °-0.0373 Å °0.0314 Å °0.0291 Å °0.0469 Å °-0.125 Å °-0.0783 Å °0.4441 Å °0.0127 Å °

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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