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- PDB-4rwk: Crystal structure of V561M FGFR1 gatekeeper mutation (C488A, C584... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4rwk
タイトルCrystal structure of V561M FGFR1 gatekeeper mutation (C488A, C584S, V561M) in complex with N-{3-[2-(3,5-DIMETHOXYPHENYL)ETHYL]-1H-PYRAZOL-5-YL}-4-[(3R,5S)-3,5-DIMETHYLPIPERAZIN-1-YL]BENZAMIDE (AZD4547)
要素Fibroblast growth factor receptor 1
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / receptor tyrosine kinase / gatekeeper mutation / proto-oncogene / kinase / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


Signaling by FGFR1 amplification mutants / negative regulation of fibroblast growth factor production / positive regulation of mitotic cell cycle DNA replication / regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / Signaling by plasma membrane FGFR1 fusions / diphosphate metabolic process / regulation of phosphate transport / regulation of lateral mesodermal cell fate specification / FGFR1c and Klotho ligand binding and activation / vitamin D3 metabolic process ...Signaling by FGFR1 amplification mutants / negative regulation of fibroblast growth factor production / positive regulation of mitotic cell cycle DNA replication / regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / Signaling by plasma membrane FGFR1 fusions / diphosphate metabolic process / regulation of phosphate transport / regulation of lateral mesodermal cell fate specification / FGFR1c and Klotho ligand binding and activation / vitamin D3 metabolic process / cementum mineralization / positive regulation of MAPKKK cascade by fibroblast growth factor receptor signaling pathway / regulation of branching involved in salivary gland morphogenesis by mesenchymal-epithelial signaling / receptor-receptor interaction / response to sodium phosphate / auditory receptor cell development / fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in orbitofrontal cortex development / ventricular zone neuroblast division / Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) during gastrulation / chordate embryonic development / positive regulation of parathyroid hormone secretion / mesenchymal cell proliferation / paraxial mesoderm development / regulation of postsynaptic density assembly / FGFR1b ligand binding and activation / Signaling by activated point mutants of FGFR1 / FGFR1c ligand binding and activation / organ induction / Downstream signaling of activated FGFR1 / branching involved in salivary gland morphogenesis / Phospholipase C-mediated cascade: FGFR1 / positive regulation of phospholipase activity / lung-associated mesenchyme development / cell projection assembly / outer ear morphogenesis / embryonic limb morphogenesis / positive regulation of vascular endothelial cell proliferation / positive regulation of endothelial cell chemotaxis / skeletal system morphogenesis / positive regulation of mesenchymal cell proliferation / middle ear morphogenesis / ureteric bud development / cardiac muscle cell proliferation / inner ear morphogenesis / phosphatidylinositol-mediated signaling / PI-3K cascade:FGFR1 / midbrain development / Formation of paraxial mesoderm / positive regulation of stem cell proliferation / fibroblast growth factor binding / regulation of cell differentiation / PI3K Cascade / cellular response to fibroblast growth factor stimulus / fibroblast growth factor receptor signaling pathway / positive regulation of blood vessel endothelial cell migration / epithelial to mesenchymal transition / chondrocyte differentiation / calcium ion homeostasis / SHC-mediated cascade:FGFR1 / cell maturation / positive regulation of cardiac muscle cell proliferation / FRS-mediated FGFR1 signaling / Signaling by FGFR1 in disease / NCAM signaling for neurite out-growth / positive regulation of MAP kinase activity / positive regulation of neuron differentiation / SH2 domain binding / Signal transduction by L1 / stem cell proliferation / skeletal system development / positive regulation of cell differentiation / stem cell differentiation / sensory perception of sound / Negative regulation of FGFR1 signaling / placental growth factor receptor activity / insulin receptor activity / vascular endothelial growth factor receptor activity / hepatocyte growth factor receptor activity / macrophage colony-stimulating factor receptor activity / platelet-derived growth factor alpha-receptor activity / platelet-derived growth factor beta-receptor activity / stem cell factor receptor activity / boss receptor activity / protein tyrosine kinase collagen receptor activity / brain-derived neurotrophic factor receptor activity / transmembrane-ephrin receptor activity / GPI-linked ephrin receptor activity / epidermal growth factor receptor activity / fibroblast growth factor receptor activity / insulin-like growth factor receptor activity / receptor protein-tyrosine kinase / peptidyl-tyrosine phosphorylation / positive regulation of neuron projection development / neuron migration / neuron projection development / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / MAPK cascade / cell migration / PIP3 activates AKT signaling / heparin binding
類似検索 - 分子機能
Fibroblast growth factor receptor 1, catalytic domain / Fibroblast growth factor receptor family / Immunoglobulin / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin I-set / Immunoglobulin I-set domain / : / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain ...Fibroblast growth factor receptor 1, catalytic domain / Fibroblast growth factor receptor family / Immunoglobulin / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin I-set / Immunoglobulin I-set domain / : / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Immunoglobulin-like domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-66T / Fibroblast growth factor receptor 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / フーリエ合成 / 解像度: 2.982 Å
データ登録者Sohl, C.D. / Anderson, K.S.
引用ジャーナル: Acs Chem.Biol. / 年: 2015
タイトル: Illuminating the Molecular Mechanisms of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance for the FGFR1 Gatekeeper Mutation: The Achilles' Heel of Targeted Therapy.
著者: Sohl, C.D. / Ryan, M.R. / Luo, B. / Frey, K.M. / Anderson, K.S.
履歴
登録2014年12月4日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02015年4月15日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12015年5月27日Group: Database references
改定 1.22017年11月22日Group: Refinement description / カテゴリ: software
改定 1.32023年9月20日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / struct_ref_seq_dif / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_ref_seq_dif.details / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Fibroblast growth factor receptor 1
B: Fibroblast growth factor receptor 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)73,4695
ポリマ－72,5172
非ポリマー9513
水1267
1
A: Fibroblast growth factor receptor 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)36,7473
ポリマ－36,2591
非ポリマー4882
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: Fibroblast growth factor receptor 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)36,7222
ポリマ－36,2591
非ポリマー4641
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)211.424, 49.397, 66.502
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 107.260, 90.000
Int Tables number5
Space group name H-MC121
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID
11
22

NCSドメイン領域:
Dom-IDComponent-IDEns-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
111chain A and segidA0
212chain B and segidB0

NCSアンサンブル:
ID
1
2

-
要素

#1: タンパク質 Fibroblast growth factor receptor 1 / FGFR-1 / Basic fibroblast growth factor receptor 1 / BFGFR / bFGF-R-1 / Fms-like tyrosine kinase 2 ...FGFR-1 / Basic fibroblast growth factor receptor 1 / BFGFR / bFGF-R-1 / Fms-like tyrosine kinase 2 / FLT-2 / N-sam / Proto-oncogene c-Fgr


分子量: 36258.664 Da / 分子数: 2 / 断片: Residues 458-765 / 変異: C488A, C584S, V561M / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BFGFR, CEK, FGFBR, FGFR1, FLG, FLT2, HBGFR / プラスミド: pET-28a / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21(DE3) / 参照: UniProt: P11362, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-66T / N-{3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-5-yl}-4-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide / AZD-4547


分子量: 463.572 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C26H33N5O3
#3: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 7 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.29 Å3/Da / 溶媒含有率: 46.21 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.6
詳細: 0.1 M MES pH 6.6, 34% PEG 8000, 0.2 M ammonium sulfate, VAPOR DIFFUSION, HANGING DROP, temperature 293K

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データ収集

回折平均測定温度: 77 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: NSLS / ビームライン: X29A / 波長: 1.075 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315 / 検出器: CCD / 日付: 2014年6月27日 / 詳細: monochrometer
放射モノクロメーター: Cryogenically cooled double crystal monochrometer with horizontal focusing sagittal bend second mono crystal with 4:1 magnification ratio and vertically focusing mirror.
プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.075 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.98→50 Å / Num. obs: 13606 / % possible obs: 99.2 % / Observed criterion σ(I): -3 / 冗長度: 3.7 % / Biso Wilson estimate: 44.34 Å2 / Rsym value: 0.108 / Net I/σ(I): 17.095
反射 シェル
解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsDiffraction-ID% possible all
2.98-3.033.40.337192.2
3.03-3.093.80.334199.1
3.09-3.153.80.29199.1
3.15-3.213.80.245198.8
3.21-3.283.80.23199.6
3.28-3.363.80.201199.2
3.36-3.443.80.178199.4
3.44-3.533.80.167199.6
3.53-3.643.80.138199.4
3.64-3.753.80.129199.6
3.75-3.893.70.122199.4
3.89-4.043.80.1199.4
4.04-4.233.70.096199.6
4.23-4.453.70.093199.7
4.45-4.733.70.086199.6
4.73-5.093.70.086199.7
5.09-5.613.70.084199.7
5.61-6.423.70.076199.9
6.42-8.083.60.0591100
8.08-503.50.0411100

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
DENZOデータ削減
SCALEPACKデータスケーリング
PHENIX1.9_1692精密化
PDB_EXTRACT3.15データ抽出
CBASSデータ収集
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
精密化構造決定の手法: フーリエ合成
開始モデル: 4RWI

4rwi


解像度: 2.982→47.982 Å / SU ML: 0.41 / σ(F): 1.36 / 位相誤差: 31.29 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2986 1363 10.02 %
Rwork0.2376 --
obs0.2439 13597 99.29 %
all-13597 -
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 32.804 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.982→47.982 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4477 0 69 7 4553
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.0034650
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.6736319
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d12.2321694
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.027706
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.004813
Refine LS restraints NCS
Ens-IDDom-IDAuth asym-ID数Refine-IDタイプ
11A2422X-RAY DIFFRACTIONTORSIONAL
12B2422X-RAY DIFFRACTIONTORSIONAL
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.9824-3.0890.4331320.32131210X-RAY DIFFRACTION98
3.089-3.21270.35371330.30731188X-RAY DIFFRACTION99
3.2127-3.35890.40121330.29711195X-RAY DIFFRACTION99
3.3589-3.53590.30971380.25311232X-RAY DIFFRACTION99
3.5359-3.75730.31591320.2451211X-RAY DIFFRACTION99
3.7573-4.04730.27381360.23721218X-RAY DIFFRACTION99
4.0473-4.45430.26081370.21111224X-RAY DIFFRACTION100
4.4543-5.09830.28151390.20081222X-RAY DIFFRACTION100
5.0983-6.42090.27881390.23061245X-RAY DIFFRACTION100
6.4209-47.9880.25071440.20071289X-RAY DIFFRACTION100

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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