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万見
- PDB-4f09: Discovery and Optimization of C-2 Methyl Imidazo-pyrrolopyridines... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4f09
タイトルDiscovery and Optimization of C-2 Methyl Imidazo-pyrrolopyridines as Potent and Orally Bioavailable JAK1 Inhibitors with Selectivity over JAK2
要素Tyrosine-protein kinase JAK2
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / JAK2 / kinase domain / JH1 domain / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


interleukin-35-mediated signaling pathway / nuclear receptor-mediated mineralocorticoid signaling pathway / histone H3Y41 kinase activity / : / positive regulation of growth factor dependent skeletal muscle satellite cell proliferation / symbiont-induced defense-related programmed cell death / mammary gland epithelium development / regulation of postsynapse to nucleus signaling pathway / positive regulation of growth hormone receptor signaling pathway / granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor complex ...interleukin-35-mediated signaling pathway / nuclear receptor-mediated mineralocorticoid signaling pathway / histone H3Y41 kinase activity / : / positive regulation of growth factor dependent skeletal muscle satellite cell proliferation / symbiont-induced defense-related programmed cell death / mammary gland epithelium development / regulation of postsynapse to nucleus signaling pathway / positive regulation of growth hormone receptor signaling pathway / granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor complex / granulocyte-macrophage colony-stimulating factor signaling pathway / Signaling by Erythropoietin / collagen-activated signaling pathway / interleukin-23-mediated signaling pathway / interleukin-12 receptor binding / Erythropoietin activates STAT5 / response to interleukin-12 / interleukin-5-mediated signaling pathway / Erythropoietin activates Phospholipase C gamma (PLCG) / positive regulation of leukocyte proliferation / post-embryonic hemopoiesis / erythropoietin-mediated signaling pathway / interleukin-12 receptor complex / activation of Janus kinase activity / tyrosine phosphorylation of STAT protein / interleukin-23 receptor complex / Interleukin-23 signaling / positive regulation of platelet aggregation / positive regulation of T-helper 17 type immune response / positive regulation of MHC class II biosynthetic process / interleukin-12-mediated signaling pathway / acetylcholine receptor binding / type 1 angiotensin receptor binding / positive regulation of NK T cell proliferation / positive regulation of platelet activation / interleukin-3-mediated signaling pathway / cellular response to interleukin-3 / regulation of nitric oxide biosynthetic process / Signaling by Leptin / Interleukin-12 signaling / Interleukin-27 signaling / IL-6-type cytokine receptor ligand interactions / Interleukin-35 Signalling / positive regulation of signaling receptor activity / positive regulation of epithelial cell apoptotic process / positive regulation of natural killer cell proliferation / positive regulation of cell-substrate adhesion / regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / growth hormone receptor binding / growth hormone receptor signaling pathway / axon regeneration / response to hydroperoxide / negative regulation of cardiac muscle cell apoptotic process / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to oxidative stress / extrinsic component of plasma membrane / peptide hormone receptor binding / Interleukin-20 family signaling / IFNG signaling activates MAPKs / Interleukin-6 signaling / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / negative regulation of cell-cell adhesion / interleukin-6-mediated signaling pathway / enzyme-linked receptor protein signaling pathway / Prolactin receptor signaling / MAPK3 (ERK1) activation / response to amine / negative regulation of DNA binding / extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane / mesoderm development / positive regulation of nitric-oxide synthase biosynthetic process / positive regulation of interleukin-17 production / MAPK1 (ERK2) activation / positive regulation of SMAD protein signal transduction / cell surface receptor signaling pathway via JAK-STAT / platelet-derived growth factor receptor signaling pathway / insulin receptor substrate binding / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / type II interferon-mediated signaling pathway / growth hormone receptor signaling pathway via JAK-STAT / Interleukin receptor SHC signaling / response to tumor necrosis factor / phosphatidylinositol 3-kinase binding / Regulation of IFNG signaling / Erythropoietin activates RAS / Signaling by CSF3 (G-CSF) / Growth hormone receptor signaling / positive regulation of T cell proliferation / positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / extrinsic apoptotic signaling pathway / post-translational protein modification / actin filament polymerization / SH2 domain binding / cellular response to dexamethasone stimulus / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / erythrocyte differentiation / positive regulation of interleukin-1 beta production / endosome lumen / positive regulation of cell differentiation
類似検索 - 分子機能
Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak2 / Janus kinase 2, pseudokinase domain / Janus kinase 2, catalytic domain / Tyrosine-protein kinase JAK2, SH2 domain / JAK2, FERM domain C-lobe / SH2 domain / Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak/Tyk2 / JAK, FERM F2 lobe domain / FERM F1 lobe ubiquitin-like domain / JAK1-3/TYK2, pleckstrin homology-like domain ...Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak2 / Janus kinase 2, pseudokinase domain / Janus kinase 2, catalytic domain / Tyrosine-protein kinase JAK2, SH2 domain / JAK2, FERM domain C-lobe / SH2 domain / Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak/Tyk2 / JAK, FERM F2 lobe domain / FERM F1 lobe ubiquitin-like domain / JAK1-3/TYK2, pleckstrin homology-like domain / : / Jak1 pleckstrin homology-like domain / FERM F2 acyl-CoA binding protein-like domain / FERM F1 ubiquitin-like domain / FERM central domain / FERM superfamily, second domain / FERM domain / FERM domain profile. / Band 4.1 domain / Band 4.1 homologues / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / SH2 domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / PH-like domain superfamily / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-JAK / Tyrosine-protein kinase JAK2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.4 Å
データ登録者Murray, J.M.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2012
タイトル: Discovery and Optimization of C-2 Methyl Imidazopyrrolopyridines as Potent and Orally Bioavailable JAK1 Inhibitors with Selectivity over JAK2.
著者: Zak, M. / Mendonca, R. / Balazs, M. / Barrett, K. / Bergeron, P. / Blair, W.S. / Chang, C. / Deshmukh, G. / Devoss, J. / Dragovich, P.S. / Eigenbrot, C. / Ghilardi, N. / Gibbons, P. / Gradl, ...著者: Zak, M. / Mendonca, R. / Balazs, M. / Barrett, K. / Bergeron, P. / Blair, W.S. / Chang, C. / Deshmukh, G. / Devoss, J. / Dragovich, P.S. / Eigenbrot, C. / Ghilardi, N. / Gibbons, P. / Gradl, S. / Hamman, C. / Hanan, E.J. / Harstad, E. / Hewitt, P.R. / Hurley, C.A. / Jin, T. / Johnson, A. / Johnson, T. / Kenny, J.R. / Koehler, M.F. / Bir Kohli, P. / Kulagowski, J.J. / Labadie, S. / Liao, J. / Liimatta, M. / Lin, Z. / Lupardus, P.J. / Maxey, R.J. / Murray, J.M. / Pulk, R. / Rodriguez, M. / Savage, S. / Shia, S. / Steffek, M. / Ubhayakar, S. / Ultsch, M. / van Abbema, A. / Ward, S.I. / Xiao, L. / Xiao, Y.
履歴
登録2012年5月3日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02012年7月4日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12012年7月25日Group: Database references
改定 1.22023年9月13日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / struct_conn / struct_ref_seq_dif / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_conn.pdbx_leaving_atom_flag / _struct_ref_seq_dif.details / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id
改定 1.32023年12月6日Group: Data collection / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / Item: _chem_comp_atom.atom_id / _chem_comp_bond.atom_id_2

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tyrosine-protein kinase JAK2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)35,7422
ポリマ－35,4861
非ポリマー2551
水1,63991
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)44.440, 69.490, 50.230
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 101.17, 90.00
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質 Tyrosine-protein kinase JAK2 / Janus kinase 2 / JAK-2


分子量: 35486.254 Da / 分子数: 1 / 断片: UNP residues 833-1132 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: JAK2 kinase domain
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: O60674, non-specific protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-JAK / 2-methyl-1-(piperidin-4-yl)-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine


分子量: 255.318 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C14H17N5
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 91 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.22 Å3/Da / 溶媒含有率: 44.61 %
結晶化温度: 277 K / pH: 6
詳細: 0.2 M ammonium acetate, 0.1M sodium citrate pH6, 20 % PEG 8000, VAPOR DIFFUSION, HANGING DROP, temperature 277K

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SSRL / ビームライン: BL7-1 / 波長: 0.979
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2010年3月17日
放射プロトコル: SINGLE / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.979 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.4→50 Å / Num. obs: 13267 / % possible obs: 83.2 % / Observed criterion σ(I): 0 / 冗長度: 3.1 % / Biso Wilson estimate: 18 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.095 / Net I/σ(I): 7.9
反射 シェル解像度: 2.15→2.23 Å / 冗長度: 1.6 % / Rmerge(I) obs: 0.28 / % possible all: 33

-
位相決定

位相決定手法: 分子置換

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
DENZOデータ削減
SCALEPACKデータスケーリング
PHASER位相決定
BUSTER-TNT精密化
PDB_EXTRACT3.11データ抽出
BUSTER2.11.2精密化
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB ENTRY 2B7A

2b7a


解像度: 2.4→49.28 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.906 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.828 / Occupancy max: 1 / Occupancy min: 1 / SU R Cruickshank DPI: 0.548 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.254 575 4.88 %RANDOM
Rwork0.195 ---
obs0.198 11788 99.7 %-
原子変位パラメータBiso mean: 25.24 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--6.8197 Å20 Å20.495 Å2
2--2.8708 Å20 Å2
3---3.9489 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.27 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.4→49.28 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2398 0 19 91 2508
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.0092452HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg1.213308HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d874SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes69HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes346HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it2452HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.03
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion19.4
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion296SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact2892SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 2.4→2.63 Å / Total num. of bins used: 6
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2522 153 5.44 %
Rwork0.1889 2659 -
all0.1923 2812 -
obs--99.7 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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