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- EMDB-72086: Cryo-EM structure of ternary complex BCL6-CRBN-DDB1 with BCL6-760... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-72086
タイトルCryo-EM structure of ternary complex BCL6-CRBN-DDB1 with BCL6-760 (LDD, local refined)
マップデータ
試料
  • 複合体: ternary complex of BCL6-CRBN-DDB1 with an LDD BCL6-760
    • タンパク質・ペプチド: B-cell lymphoma 6 protein
    • タンパク質・ペプチド: Protein cereblon
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: (3R)-3-(6-{4-[(5-chloro-4-{[3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,3-benzimidazol-5-yl]amino}pyrimidin-2-yl)(methyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-1H-indazol-3-yl)piperidine-2,6-dione
キーワードCereblon / BCL6 / LDD / degrader / E3 / LIGASE
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of monoatomic ion transmembrane transport / regulation of memory T cell differentiation / negative regulation of mitotic cell cycle DNA replication / intronic transcription regulatory region sequence-specific DNA binding / negative regulation of plasma cell differentiation / negative regulation of T-helper 2 cell differentiation / negative regulation of isotype switching to IgE isotypes / isotype switching to IgE isotypes / negative regulation of mast cell cytokine production / regulation of germinal center formation ...negative regulation of monoatomic ion transmembrane transport / regulation of memory T cell differentiation / negative regulation of mitotic cell cycle DNA replication / intronic transcription regulatory region sequence-specific DNA binding / negative regulation of plasma cell differentiation / negative regulation of T-helper 2 cell differentiation / negative regulation of isotype switching to IgE isotypes / isotype switching to IgE isotypes / negative regulation of mast cell cytokine production / regulation of germinal center formation / negative regulation of mononuclear cell proliferation / plasma cell differentiation / paraspeckles / germinal center formation / regulation of immune system process / pyramidal neuron differentiation / type 2 immune response / T-helper 2 cell differentiation / positive regulation of regulatory T cell differentiation / positive regulation of cell motility / negative regulation of B cell apoptotic process / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / negative regulation of Rho protein signal transduction / erythrocyte development / FOXO-mediated transcription of cell death genes / regulation of cell differentiation / TP53 regulates transcription of several additional cell death genes whose specific roles in p53-dependent apoptosis remain uncertain / regulation of T cell proliferation / B cell proliferation / locomotory exploration behavior / negative regulation of cellular senescence / negative regulation of cell-matrix adhesion / negative regulation of Notch signaling pathway / regulation of immune response / positive regulation of Wnt signaling pathway / negative regulation of protein-containing complex assembly / Rho protein signal transduction / positive regulation of B cell proliferation / positive regulation of neuron differentiation / regulation of cytokine production / cell-matrix adhesion / transcription corepressor binding / cell motility / positive regulation of protein-containing complex assembly / negative regulation of cell growth / chromatin DNA binding / DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific / cell morphogenesis / sequence-specific double-stranded DNA binding / intracellular protein localization / heterochromatin formation / regulation of cell population proliferation / actin cytoskeleton organization / regulation of inflammatory response / Interleukin-4 and Interleukin-13 signaling / spermatogenesis / sequence-specific DNA binding / DNA-binding transcription factor binding / Potential therapeutics for SARS / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / transmembrane transporter binding / transcription by RNA polymerase II / protein ubiquitination / positive regulation of apoptotic process / RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding / DNA-binding transcription factor activity / inflammatory response / negative regulation of DNA-templated transcription / DNA damage response / chromatin binding / nucleolus / perinuclear region of cytoplasm / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / Golgi apparatus / zinc ion binding / nucleoplasm / metal ion binding / identical protein binding / nucleus / membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / Lon protease, N-terminal domain superfamily / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) / PUA-like superfamily ...Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / Lon protease, N-terminal domain superfamily / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) / PUA-like superfamily / BTB/POZ domain / BTB domain profile. / Zinc finger, C2H2 type / Broad-Complex, Tramtrack and Bric a brac / BTB/POZ domain / zinc finger / Zinc finger C2H2 type domain profile. / Zinc finger C2H2 superfamily / Zinc finger C2H2 type domain signature. / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Zinc finger C2H2-type
類似検索 - ドメイン・相同性
B-cell lymphoma 6 protein / Protein cereblon
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.15 Å
データ登録者Zhu J / Fang W / Pagarigan B
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Other private
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2025
タイトル: Discovery of Potent and Selective BCL6 Ligand-Directed Degrader (LDD), BCL6-760.
著者: Hunter P Shunatona / Natalie Holmberg Douglas / Jayce Rhodes / William Thomas / Diogo Da Silva / Jim Gamez / Matt Groza / Andy Christoforou / Jinyi Zhu / Scott Johnson / Dharmpal Dodd / Dehua ...著者: Hunter P Shunatona / Natalie Holmberg Douglas / Jayce Rhodes / William Thomas / Diogo Da Silva / Jim Gamez / Matt Groza / Andy Christoforou / Jinyi Zhu / Scott Johnson / Dharmpal Dodd / Dehua Huang / Jennifer Griffin / Giulianna Miseo / Brandon Whitefield / Dahlia Weiss / James Rader / Elif Kuzu / Jim Leisten / Joselyn Del Rosario / Lihong Shi / Mary Matyskiela / Philip P Chamberlain / Peter Belmont / Matt Alexander / Christoph W Zapf / Lynda Groocock / Deborah S Mortensen /
要旨: The discovery of a potent and selective BCL6 ligand-directed degrader (LDD), BCL6-760 () is described. Through structure-activity relationships, the most potent heterobifunctional degraders of BCL6 ...The discovery of a potent and selective BCL6 ligand-directed degrader (LDD), BCL6-760 () is described. Through structure-activity relationships, the most potent heterobifunctional degraders of BCL6 were found to be those containing short aminopiperidine linkers in combination with an indazole-based cereblon (CRBN)-binding moiety (CBM). In vitro ADME profiling of potent molecules identified BCL6-760 as an ideal molecule for use in in vivo experiments due to its good passive permeability, solubility, and microsomal stability. Mechanistic studies confirmed that BCL6 degradation is CRBN mediated, and proteomic assessment indicates a clean and selective degradation profile. BCL6-760 exhibited good oral mouse PK and was capable of penetrant and sustained PD effects. At 60 mg/kg BID dosing, BCL6-760 achieves >90% BCL6 reduction and leads to an overall 64% tumor volume reduction in an OCI-LY-1 mouse xenograft efficacy model.
履歴
登録2025年8月12日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年10月15日-
マップ公開2025年10月15日-
更新2025年11月5日-
現状2025年11月5日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_72086.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_72086.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.95 Å/pix.
x 256 pix.
= 241.92 Å		0.95 Å/pix.
x 256 pix.
= 241.92 Å		0.95 Å/pix.
x 256 pix.
= 241.92 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.945 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.0381
最小 - 最大-0.114134364 - 0.25040168
平均 (標準偏差)-0.00056750077 (±0.0043707187)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 241.92 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_72086_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_72086_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_72086_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : ternary complex of BCL6-CRBN-DDB1 with an LDD BCL6-760

全体名称: ternary complex of BCL6-CRBN-DDB1 with an LDD BCL6-760
要素
  • 複合体: ternary complex of BCL6-CRBN-DDB1 with an LDD BCL6-760
    • タンパク質・ペプチド: B-cell lymphoma 6 protein
    • タンパク質・ペプチド: Protein cereblon
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: (3R)-3-(6-{4-[(5-chloro-4-{[3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,3-benzimidazol-5-yl]amino}pyrimidin-2-yl)(methyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-1H-indazol-3-yl)piperidine-2,6-dione

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超分子 #1: ternary complex of BCL6-CRBN-DDB1 with an LDD BCL6-760

超分子名称: ternary complex of BCL6-CRBN-DDB1 with an LDD BCL6-760
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
詳細: BCL6 BTB domain and CRBN/DDB1 was mixed with BCL6-760 in 1:1:1 ratio
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 162 KDa

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分子 #1: B-cell lymphoma 6 protein

分子名称: B-cell lymphoma 6 protein / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 16.431863 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)
配列文字列:
GSLDYKDDDD KENLYFQGAD SCIQFTRHAS DVLLNLNRLR SRDILTDVVI VVSREQFRAH KTVLMACSGL FYSIFTDQLK CNLSVINLD PEINPEGFCI LLDFMYTSRL NLREGNIMAV MATAMYLQME HVVDTCRKFI KASE

UniProtKB: B-cell lymphoma 6 protein

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分子 #2: Protein cereblon

分子名称: Protein cereblon / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 53.581984 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MSYYHHHHHH DYDIPTTGLV PRGSMMAGEG DQQDAAHNMG NHLPLLPAES EEEDEMEVED QDSKEAKKPN IINFDTSLPT SHTYLGADM EEFHGRTLHD DDSCQVIPVL PQVMMILIPG QTLPLQLFHP QEVSMVRNLI QKDRTFAVLA YSNVQEREAQ F GTTAEIYA ...文字列:
MSYYHHHHHH DYDIPTTGLV PRGSMMAGEG DQQDAAHNMG NHLPLLPAES EEEDEMEVED QDSKEAKKPN IINFDTSLPT SHTYLGADM EEFHGRTLHD DDSCQVIPVL PQVMMILIPG QTLPLQLFHP QEVSMVRNLI QKDRTFAVLA YSNVQEREAQ F GTTAEIYA YREEQDFGIE IVKVKAIGRQ RFKVLELRTQ SDGIQQAKVQ ILPECVLPST MSAVQLESLN KCQIFPSKPV SR EDQCSYK WWQKYQKRKF HCANLTSWPR WLYSLYDAET LMDRIKKQLR EWDENLKDDS LPSNPIDFSY RVAACLPIDD VLR IQLLKI GSAIQRLRCE LDIMNKCTSL CCKQCQETEI TTKNEIFSLS LCGPMAAYVN PHGYVHETLT VYKACNLNLI GRPS TEHSW FPGYAWTVAQ CKICASHIGW KFTATKKDMS PQKFWGLTRS ALLPTIPDTE DEISPDKVIL CL

UniProtKB: Protein cereblon

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分子 #3: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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分子 #4: (3R)-3-(6-{4-[(5-chloro-4-{[3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-...

分子名称: (3R)-3-(6-{4-[(5-chloro-4-{[3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,3-benzimidazol-5-yl]amino}pyrimidin-2-yl)(methyl)amino]piperidin-1-yl}-1-methyl-1H-indazol-3-yl)piperidine-2,6-dione
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: A1CM7
分子量理論値: 715.244 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度4.0 mg/mL
緩衝液pH: 7
構成要素:
濃度名称式
20.0 mM(2-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)ethanesulfonic acid)
200.0 mMsodium chlorideNaCl
1.0 mMtris(2-carboxyethyl)phosphine
0.25 %Dimethyl sulfoxide
0.001 %Lauryl Maltose Neopentyl Glycol
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 30 sec.
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 278 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 10236 / 平均露光時間: 3.16 sec. / 平均電子線量: 35.18 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm / 倍率（公称値）: 130000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 15859703
CTF補正ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

9dqd

最終 再構成使用したクラス数: 1 / 想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / アルゴリズム: FOURIER SPACE / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.15 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 112568
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 3次元分類クラス数: 2 / 平均メンバー数/クラス: 110000 / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデル
PDB IDChain

9dqd

source_name: PDB, initial_model_type: experimental model

5x9o

source_name: PDB, initial_model_type: experimental model
精密化空間: REAL / プロトコル: RIGID BODY FIT
得られたモデル

PDB-9q03:
Cryo-EM structure of ternary complex BCL6-CRBN-DDB1 with BCL6-760 (LDD, local refined)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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