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- EMDB-71289: Human EAAT3 with compound 3e and digitonin.glyco-diosgenin bound ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-71289
タイトルHuman EAAT3 with compound 3e and digitonin.glyco-diosgenin bound at inward facing state
マップデータThis is the full map
試料
  • 複合体: human excitatory amino acid transporter 3
    • タンパク質・ペプチド: Excitatory amino acid transporter 3
  • リガンド: (4R)-8-bromo-2-(furan-2-yl)-N-(2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine
  • リガンド: (3beta,14beta,17beta,25R)-3-[4-methoxy-3-(methoxymethyl)butoxy]spirost-5-en
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: water
キーワードhEAAAT3 / allosteric inhibitor / TRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


D-aspartate transmembrane transport / regulation of protein targeting to membrane / D-aspartate transmembrane transporter activity / Defective SLC1A1 is implicated in schizophrenia 18 (SCZD18) and dicarboxylic aminoaciduria (DCBXA) / distal dendrite / cysteine transport / cysteine transmembrane transporter activity / neurotransmitter receptor transport to plasma membrane / high-affinity L-glutamate transmembrane transporter activity / glutamate:sodium symporter activity ...D-aspartate transmembrane transport / regulation of protein targeting to membrane / D-aspartate transmembrane transporter activity / Defective SLC1A1 is implicated in schizophrenia 18 (SCZD18) and dicarboxylic aminoaciduria (DCBXA) / distal dendrite / cysteine transport / cysteine transmembrane transporter activity / neurotransmitter receptor transport to plasma membrane / high-affinity L-glutamate transmembrane transporter activity / glutamate:sodium symporter activity / response to decreased oxygen levels / L-glutamate import / cellular response to mercury ion / Transport of inorganic cations/anions and amino acids/oligopeptides / L-glutamate transmembrane transporter activity / retina layer formation / L-glutamate transmembrane transport / glutathione biosynthetic process / D-aspartate import across plasma membrane / L-aspartate transmembrane transport / cellular response to ammonium ion / righting reflex / zinc ion transmembrane transport / cellular response to bisphenol A / L-aspartate transmembrane transporter activity / grooming behavior / intracellular glutamate homeostasis / L-aspartate import across plasma membrane / Glutamate Neurotransmitter Release Cycle / monoatomic anion channel activity / L-glutamate import across plasma membrane / proximal dendrite / transepithelial transport / apical dendrite / intracellular zinc ion homeostasis / cellular response to cocaine / blood vessel morphogenesis / chloride transmembrane transporter activity / motor neuron apoptotic process / response to morphine / glutamate receptor signaling pathway / G protein-coupled dopamine receptor signaling pathway / response to anesthetic / neurotransmitter transport / superoxide metabolic process / heart contraction / maintenance of blood-brain barrier / perisynaptic space / dopamine metabolic process / motor behavior / adult behavior / asymmetric synapse / conditioned place preference / glial cell projection / behavioral fear response / synaptic cleft / response to axon injury / postsynaptic modulation of chemical synaptic transmission / transport across blood-brain barrier / positive regulation of heart rate / monoatomic ion transport / axon terminus / neurogenesis / chloride transmembrane transport / response to amphetamine / dendritic shaft / cell periphery / locomotory behavior / synapse organization / brain development / Schaffer collateral - CA1 synapse / memory / long-term synaptic potentiation / recycling endosome membrane / cytokine-mediated signaling pathway / late endosome membrane / presynapse / cellular response to oxidative stress / early endosome membrane / perikaryon / chemical synaptic transmission / gene expression / dendritic spine / negative regulation of neuron apoptotic process / apical plasma membrane / membrane raft / response to xenobiotic stimulus / axon / neuronal cell body / dendrite / cell surface / extracellular exosome / metal ion binding / identical protein binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
: / Sodium:dicarboxylate symporter family signature 2. / Sodium:dicarboxylate symporter / Sodium:dicarboxylate symporter, conserved site / Sodium:dicarboxylate symporter superfamily / Sodium:dicarboxylate symporter family / Sodium:dicarboxylate symporter family signature 1.
類似検索 - ドメイン・相同性
Excitatory amino acid transporter 3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.56 Å
データ登録者Qiu B / Boudker O
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
引用ジャーナル: bioRxiv / 年: 2025
タイトル: Mechanism and Structure-Guided Optimization of SLC1A1/EAAT3-Selective Inhibitors in Kidney Cancer.
著者: Pooneh Koochaki / Biao Qiu / Jesse A Coker / Alexander Earsley / Nancy S Wang / Todd Romigh / Christopher M Goins / Shaun R Stauffer / Olga Boudker / Abhishek A Chakraborty /
要旨: Renal Cell Carcinomas (RCCs) depend metabolically on the trimeric sodium-coupled aspartate and glutamate transporter, SLC1A1/EAAT3; however, pharmacologically targeting SLC1A1 is challenging. We ...Renal Cell Carcinomas (RCCs) depend metabolically on the trimeric sodium-coupled aspartate and glutamate transporter, SLC1A1/EAAT3; however, pharmacologically targeting SLC1A1 is challenging. We determined a cryo-EM structure of human SLC1A1 bound to compound , a recently described SLC1A1-selective bicyclic imidazo[1,2-α]pyridine-3-amine (BIA) inhibitor. binds a membrane-embedded, allosteric pocket accessible only in the state, when SLC1A1 is unbound to substrate and sodium. Wedged between the trimerization domain and the substrate-binding transport domain, together with a cholesterol moiety from the lipid bilayer, likely prevents sodium and substrate binding, and blocks SLC1A1's elevator-like movements that are essential for transport. Mutations in this pocket abolish binding and counteract 's cytotoxicity in RCC cells, confirming on-target activity and explaining SLC1A1 selectivity. A structure-guided medicinal chemistry effort yielded two new, SLC1A1-selective BIA derivatives, PBJ1 and PBJ2, with enhanced cytotoxicity resulting from the inhibition of SLC1A1-dependent aspartate, glutamate, and cysteine metabolic pathways.
履歴
登録2025年6月17日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年7月30日-
マップ公開2025年7月30日-
更新2025年7月30日-
現状2025年7月30日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_71289.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_71289.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈This is the full map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 320 pix.
= 265.6 Å		0.83 Å/pix.
x 320 pix.
= 265.6 Å		0.83 Å/pix.
x 320 pix.
= 265.6 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.83 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 1.1
最小 - 最大-4.6916776 - 6.964826
平均 (標準偏差)0.011148974 (±0.12852581)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 265.6 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_71289_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: This is the first half map

ファイルemd_71289_half_map_1.map
注釈This is the first half map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: This is the second half map

ファイルemd_71289_half_map_2.map
注釈This is the second half map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : human excitatory amino acid transporter 3

全体名称: human excitatory amino acid transporter 3
要素
  • 複合体: human excitatory amino acid transporter 3
    • タンパク質・ペプチド: Excitatory amino acid transporter 3
  • リガンド: (4R)-8-bromo-2-(furan-2-yl)-N-(2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine
  • リガンド: (3beta,14beta,17beta,25R)-3-[4-methoxy-3-(methoxymethyl)butoxy]spirost-5-en
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: water

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超分子 #1: human excitatory amino acid transporter 3

超分子名称: human excitatory amino acid transporter 3 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 560 KDa

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分子 #1: Excitatory amino acid transporter 3

分子名称: Excitatory amino acid transporter 3 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 57.275168 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: GPMGKPARKG CEWKRFLKNN WVLLSTVAAV VLGITTGVLV REHSNLSTLE KFYFAFPGEI LMRMLKLIIL PLIISSMITG VAALDSNVS GKIGLRAVVY YFCTTLIAVI LGIVLVVSIK PGVTQKVGEI ARTGSTPEVS TVDAMLDLIR NMFPENLVQA C FQQYKTKR ...文字列:
GPMGKPARKG CEWKRFLKNN WVLLSTVAAV VLGITTGVLV REHSNLSTLE KFYFAFPGEI LMRMLKLIIL PLIISSMITG VAALDSNVS GKIGLRAVVY YFCTTLIAVI LGIVLVVSIK PGVTQKVGEI ARTGSTPEVS TVDAMLDLIR NMFPENLVQA C FQQYKTKR EEVKPPSDPE MTMTEESFTA VMTTAISKTK TKEYKIVGMY SDGINVLGLI VFCLVFGLVI GKMGEKGQIL VD FFNALSD ATMKIVQIIM CYMPLGILFL IAGKIIEVED WEIFRKLGLY MATVLTGLAI HSIVILPLIY FIVVRKNPFR FAM GMAQAL LTALMISSSS ATLPVTFRCA EENNQVDKRI TRFVLPVGAT INMDGTALYE AVAAVFIAQL NDLDLGIGQI ITIS ITATS ASIGAAGVPQ AGLVTMVIVL SAVGLPAEDV TLIIAVDWLL DRFRTMVNVL GDAFGTGIVE KLSKKELEQM DVSSE VNIV NPFALESTIL DNEDSDTKKS YVNGGFAVDK SDTISFTQTS QF

UniProtKB: Excitatory amino acid transporter 3

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分子 #2: (4R)-8-bromo-2-(furan-2-yl)-N-(2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrid...

分子名称: (4R)-8-bromo-2-(furan-2-yl)-N-(2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: A1CG9
分子量理論値: 368.227 Da

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分子 #3: (3beta,14beta,17beta,25R)-3-[4-methoxy-3-(methoxymethyl)butoxy]sp...

分子名称: (3beta,14beta,17beta,25R)-3-[4-methoxy-3-(methoxymethyl)butoxy]spirost-5-en
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: 9Z9
分子量理論値: 544.805 Da
Chemical component information

ChemComp-9Z9:
(3beta,14beta,17beta,25R)-3-[4-methoxy-3-(methoxymethyl)butoxy]spirost-5-en / 可溶化剤*YM

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分子 #4: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

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分子 #5: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 4 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度5 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 298 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 58.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 100.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm / 倍率（公称値）: 105000
試料ステージホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 6652777
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成使用したクラス数: 4 / 想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.56 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 659546
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
最終 3次元分類クラス数: 10 / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

6x3f


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
精密化プロトコル: OTHER / 温度因子: 35.81
得られたモデル

PDB-9p4y:
Human EAAT3 with compound 3e and digitonin.glyco-diosgenin bound at inward facing state

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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