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- EMDB-70127: Zymogen ADAM17-iRhom2 complex bound by the MEDI3622 Fab -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-70127
タイトルZymogen ADAM17-iRhom2 complex bound by the MEDI3622 Fab
マップデータFull Map
試料
  • 複合体: Zymogen ADA17-iRhom2 complex bound by the MEDI3622 Fab
    • タンパク質・ペプチド: GFP-iRhom2 fusion protein
    • タンパク質・ペプチド: MEDI3622 Fab Light Chain
    • タンパク質・ペプチド: MEDI3622 Fab Heavy Chain
  • タンパク質・ペプチド: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: ZINC ION
キーワードInhibitor / Complex / Sheddase / IMMUNE SYSTEM
機能・相同性
機能・相同性情報


ADAM 17 endopeptidase / regulation of mast cell apoptotic process / positive regulation of epidermal growth factor-activated receptor activity / signal release / metalloendopeptidase activity involved in amyloid precursor protein catabolic process / regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / cellular response to high density lipoprotein particle stimulus / production of molecular mediator involved in inflammatory response / Constitutive Signaling by NOTCH1 t(7;9)(NOTCH1:M1580_K2555) Translocation Mutant / Notch receptor processing ...ADAM 17 endopeptidase / regulation of mast cell apoptotic process / positive regulation of epidermal growth factor-activated receptor activity / signal release / metalloendopeptidase activity involved in amyloid precursor protein catabolic process / regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / cellular response to high density lipoprotein particle stimulus / production of molecular mediator involved in inflammatory response / Constitutive Signaling by NOTCH1 t(7;9)(NOTCH1:M1580_K2555) Translocation Mutant / Notch receptor processing / interleukin-6 receptor binding / protein transporter activity / tumor necrosis factor binding / positive regulation of T cell chemotaxis / TNF signaling / cytokine precursor processing / regulation of axon regeneration / positive regulation of leukocyte chemotaxis / metallodipeptidase activity / Release of Hh-Np from the secreting cell / Regulated proteolysis of p75NTR / commissural neuron axon guidance / regulation of neuron migration / positive regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / neutrophil mediated immunity / germinal center formation / Notch binding / wound healing, spreading of epidermal cells / positive regulation of vascular endothelial cell proliferation / negative regulation of cold-induced thermogenesis / CD163 mediating an anti-inflammatory response / positive regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / cell adhesion mediated by integrin / growth factor binding / regulation of protein secretion / Signaling by EGFR / amyloid precursor protein catabolic process / cytokine binding / Collagen degradation / membrane protein ectodomain proteolysis / positive regulation of blood vessel endothelial cell migration / negative regulation of protein secretion / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / Constitutive Signaling by NOTCH1 HD Domain Mutants / Growth hormone receptor signaling / Nuclear signaling by ERBB4 / Activated NOTCH1 Transmits Signal to the Nucleus / spleen development / positive regulation of chemokine production / Notch signaling pathway / bioluminescence / B cell differentiation / protein localization to plasma membrane / generation of precursor metabolites and energy / PDZ domain binding / cell motility / negative regulation of inflammatory response to antigenic stimulus / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway / Constitutive Signaling by NOTCH1 PEST Domain Mutants / Constitutive Signaling by NOTCH1 HD+PEST Domain Mutants / metalloendopeptidase activity / protein processing / SH3 domain binding / Golgi lumen / integrin binding / epidermal growth factor receptor signaling pathway / metallopeptidase activity / positive regulation of tumor necrosis factor production / protein transport / T cell differentiation in thymus / peptidase activity / actin cytoskeleton / negative regulation of neuron projection development / positive regulation of cell growth / response to lipopolysaccharide / endopeptidase activity / response to hypoxia / cell adhesion / defense response to Gram-positive bacterium / positive regulation of cell migration / apical plasma membrane / membrane raft / response to xenobiotic stimulus / endoplasmic reticulum lumen / Golgi membrane / positive regulation of cell population proliferation / endoplasmic reticulum membrane / cell surface / proteolysis / metal ion binding / membrane / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Rhomboid serine protease / : / Inactive rhomboid proteins 1/2, N-terminal / ADAM17, membrane-proximal domain / Membrane-proximal domain, switch, for ADAM17 / Metallo-peptidase family M12 / ADAM10/ADAM17 catalytic domain / : / Peptidase S54, rhomboid domain / Rhomboid domain ...Rhomboid serine protease / : / Inactive rhomboid proteins 1/2, N-terminal / ADAM17, membrane-proximal domain / Membrane-proximal domain, switch, for ADAM17 / Metallo-peptidase family M12 / ADAM10/ADAM17 catalytic domain / : / Peptidase S54, rhomboid domain / Rhomboid domain / Rhomboid-like superfamily / Disintegrin / Disintegrin domain profile. / Homologues of snake disintegrins / Disintegrin domain / Disintegrin domain superfamily / Peptidase M12B, ADAM/reprolysin / ADAM type metalloprotease domain profile. / Metallopeptidase, catalytic domain superfamily / Green fluorescent protein, GFP / Green fluorescent protein-related / Green fluorescent protein / Green fluorescent protein / Neutral zinc metallopeptidases, zinc-binding region signature.
類似検索 - ドメイン・相同性
Green fluorescent protein / Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 / Inactive rhomboid protein 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.53 Å
データ登録者Slone CE / Maciag JJ
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM146830 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2025
タイトル: Structural insights into the activation and inhibition of the ADAM17-iRhom2 complex.
著者: Joseph J Maciag / Conner E Slone / Hala F Alnajjar / Maria F Rich / Bryce Guion / Igal Ifergan / Carl P Blobel / Tom C M Seegar /
要旨: The endopeptidase activity of ADAM (a disintegrin and metalloproteinase)-17, the primary processor of several EGFR ligands and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), is essential for proper embryonic ...The endopeptidase activity of ADAM (a disintegrin and metalloproteinase)-17, the primary processor of several EGFR ligands and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), is essential for proper embryonic development and immune regulation. Dysregulated ADAM17 activity is prevalent in a wide array of human diseases, including cancer, chronic inflammation, and SARS-CoV-2 viral progression. Initially translated as an inactive zymogen, ADAM17 maturation and enzymatic function are tightly regulated by its obligate binding partners, the inactive rhomboid proteins (iRhom) -1 and -2. Here, we present the cryo-EM structure of the ADAM17 zymogen bound to iRhom2. Our findings elucidate the interactions within the ADAM17-iRhom2 complex, the inhibitory mechanisms of the therapeutic MEDI3622 antibody and ADAM17 prodomain, and the previously unknown role of a membrane-proximal cytoplasmic reentry loop of iRhom2 involved in the mechanism of activation. Importantly, we perform cellular assays to validate our structural findings and provide further insights into the functional implications of these interactions, paving the way for developing therapeutic strategies targeting this biomedically critical enzyme complex.
履歴
登録2025年4月9日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年6月25日-
マップ公開2025年6月25日-
更新2025年6月25日-
現状2025年6月25日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_70127.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_70127.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 325 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Full Map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.82 Å/pix.
x 440 pix.
= 361.68 Å		0.82 Å/pix.
x 440 pix.
= 361.68 Å		0.82 Å/pix.
x 440 pix.
= 361.68 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.822 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.102
最小 - 最大-0.30498308 - 0.5982725
平均 (標準偏差)0.00016250246 (±0.013599094)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ440440440
Spacing440440440
セルA=B=C: 361.68002 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half Map A

ファイルemd_70127_half_map_1.map
注釈Half Map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half Map B

ファイルemd_70127_half_map_2.map
注釈Half Map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Zymogen ADA17-iRhom2 complex bound by the MEDI3622 Fab

全体名称: Zymogen ADA17-iRhom2 complex bound by the MEDI3622 Fab
要素
  • 複合体: Zymogen ADA17-iRhom2 complex bound by the MEDI3622 Fab
    • タンパク質・ペプチド: GFP-iRhom2 fusion protein
    • タンパク質・ペプチド: MEDI3622 Fab Light Chain
    • タンパク質・ペプチド: MEDI3622 Fab Heavy Chain
  • タンパク質・ペプチド: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: ZINC ION

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超分子 #1: Zymogen ADA17-iRhom2 complex bound by the MEDI3622 Fab

超分子名称: Zymogen ADA17-iRhom2 complex bound by the MEDI3622 Fab
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #2-#4
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 230 KDa

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分子 #1: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17

分子名称: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ADAM 17 endopeptidase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 91.328742 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: PHQRLEKLDS LLSDYDILSL SNIQQHSVRK RDLQTSTHVE TLLTFSALKR HFKLYLTSST ERFSQNFKVV VVDGKNESEY TVKWQDFFT GHVVGEPDSR VLAHIRDDDV IIRINTDGAE YNIEPLWRFV NDTKDKRMLV YKSEDIKNVS RLQSPKVCGY L KVDNEELL ...文字列:
PHQRLEKLDS LLSDYDILSL SNIQQHSVRK RDLQTSTHVE TLLTFSALKR HFKLYLTSST ERFSQNFKVV VVDGKNESEY TVKWQDFFT GHVVGEPDSR VLAHIRDDDV IIRINTDGAE YNIEPLWRFV NDTKDKRMLV YKSEDIKNVS RLQSPKVCGY L KVDNEELL PKGLVDREPP EELVHRVKRR ADPDPMKNTC KLLVVADHRF YRYMGRGEES TTTNYLIELI DRVDDIYRNT SW DNAGFKG YGIQIEQIRI LKSPQEVKPG EKHYNMAKSY PNEEKDAWDV KMLLEQFSFD IAEEASKVCL AHLFTYQDFD MGT LGLAYV GSPRANSHGG VCPKAYYSPV GKKNIYLNSG LTSTKNYGKT ILTKEADLVT THALGHNFGA EHDPDGLAEC APNE DQGGK YVMYPIAVSG DHENNKMFSN CSKQSIYKTI ESKAQECFQE RSNKVCGNSR VDEGEECDPG IMYLNNDTCC NSDCT LKEG VQCSDRNSPC CKNCQFETAQ KKCQEAINAT CKGVSYCTGN SSECPPPGNA EDDTVCLDLG KCKDGKCIPF CEREQQ LES CACNETDNSC KVCCRDLSGR CVPYVDAEQK NLFLRKGKPC TVGFCDMNGK CEKRVQDVIE RFWDFIDQLS INTFGKF LA DNIVGSVLVF SLIFWIPFSI LVHCVDKKLD KQYESLSLFH PSNVEMLSSM DSASVRIIKP FPAPQTPGRL QPAPVIPS A PAAPKLDHQR MDTIQEDPST DSHMDEDGFE KDPFPNSSTA AKSFEDLTDH PVTRSEKAAS FKLQRQNRVD SKETECEQK LISEEDL

UniProtKB: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17

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分子 #2: GFP-iRhom2 fusion protein

分子名称: GFP-iRhom2 fusion protein / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 84.277539 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MVSKGEELFT GVVPILVELD GDVNGHKFSV SGEGEGDATY GKLTLKLICT TGKLPVPWPT LVTTLGYGLQ CFARYPDHMK QHDFFKSAM PEGYVQERTI FFKDDGNYKT RAEVKFEGDT LVNRIELKGI DFKEDGNILG HKLEYNYNSH NVYITADKQK N GIKANFKI ...文字列:
MVSKGEELFT GVVPILVELD GDVNGHKFSV SGEGEGDATY GKLTLKLICT TGKLPVPWPT LVTTLGYGLQ CFARYPDHMK QHDFFKSAM PEGYVQERTI FFKDDGNYKT RAEVKFEGDT LVNRIELKGI DFKEDGNILG HKLEYNYNSH NVYITADKQK N GIKANFKI RHNIEDGGVQ LADHYQQNTP IGDGPVLLPD NHYLSYQSKL SKDPNEKRDH MVLLEFVTAA GITLGMDELY KD YKDDDKS GRKKRHYGLG VVGNWLNRSY RRSISSTVQR QLESFDSHRP YFTYWLTFVH VIITLLVICT YGIAPVGFAQ HVT TQLVLR NKGVYESVKY IQQENFWVGP SSIDLIHLGA KFSPCIRKDG QIEQLVLRER DLERDSGCCV QNDHSGCIQT QRKD CSETL ATFVKWQDDT GPPMDKSDLG QKRTSGAVCH QDPRTCEEPA SSGAHIWPDD ITKWPICTEQ ARSNHTGFLH MDCEI KGRP CCIGTKGSCE ITTREYCEFM HGYFHEEATL CSQVHCLDKV CGLLPFLNPE VPDQFYRLWL SLFLHAGVVH CLVSVV FQM TILRDLEKLA GWHRIAIIFI LSGITGNLAS AIFLPYRAEV GPAGSQFGLL ACLFVELFQS WPLLERPWKA FLNLSAI VL FLFICGLLPW IDNIAHIFGF LSGLLLAFAF LPYITFGTSD KYRKRALILV SLLAFAGLFA ALVLWLYIYP INWPWIEH L TCFPFTSRFC EKYELDQVLH

UniProtKB: Green fluorescent protein, Inactive rhomboid protein 2

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分子 #3: MEDI3622 Fab Light Chain

分子名称: MEDI3622 Fab Light Chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.324887 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRSSQSIP SYLNWYQQKP GKAPKLLIYA ASRLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQ QSYSTPLTFG GGTKVEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS Q ESVTEQDS ...文字列:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRSSQSIP SYLNWYQQKP GKAPKLLIYA ASRLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQ QSYSTPLTFG GGTKVEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS Q ESVTEQDS KDSTYSLSST LTLSKADYEK HKVYACEVTH QGLSSPVTKS FNRGEC

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分子 #4: MEDI3622 Fab Heavy Chain

分子名称: MEDI3622 Fab Heavy Chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.44227 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYPMNWVRQA PGKGLEWVSY ISPFGGMTDY ATSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAE DTAVYYCARD AMRGAEVDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS W NSGALTSG ...文字列:
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYPMNWVRQA PGKGLEWVSY ISPFGGMTDY ATSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAE DTAVYYCARD AMRGAEVDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS W NSGALTSG VHTFPAVLQS SGLYSLSSVV TVPSSSLGTQ TYICNVNHKP SNTKVDKRVE PKS

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分子 #6: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 6 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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分子 #7: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 1 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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分子 #8: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 1 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度5.3 mg/mL
緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 58.3 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: SPOT SCAN / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.4 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.53 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 46753
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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