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- EMDB-62811: ATR-ATRIP bound with RP-3500 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-62811
タイトルATR-ATRIP bound with RP-3500
マップデータ
試料
  • 細胞: ATR-ATRIP
    • タンパク質・ペプチド: Serine/threonine-protein kinase ATR
    • タンパク質・ペプチド: ATR-interacting protein
  • リガンド: RP-3500
  • リガンド: ZINC ION
キーワードATR-ATRIP inhibitor / CELL CYCLE
機能・相同性
機能・相同性情報


ATR-ATRIP complex / establishment of RNA localization to telomere / positive regulation of telomerase catalytic core complex assembly / MutSalpha complex binding / establishment of protein-containing complex localization to telomere / histone H2AXS139 kinase activity / nuclear membrane disassembly / MutLalpha complex binding / response to arsenic-containing substance / mitotic G2/M transition checkpoint ...ATR-ATRIP complex / establishment of RNA localization to telomere / positive regulation of telomerase catalytic core complex assembly / MutSalpha complex binding / establishment of protein-containing complex localization to telomere / histone H2AXS139 kinase activity / nuclear membrane disassembly / MutLalpha complex binding / response to arsenic-containing substance / mitotic G2/M transition checkpoint / regulation of double-strand break repair / nucleobase-containing compound metabolic process / positive regulation of DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / protein localization to chromosome, telomeric region / HDR through Single Strand Annealing (SSA) / K63-linked polyubiquitin modification-dependent protein binding / Impaired BRCA2 binding to RAD51 / negative regulation of DNA replication / replication fork processing / Presynaptic phase of homologous DNA pairing and strand exchange / site of DNA damage / replicative senescence / Regulation of HSF1-mediated heat shock response / response to mechanical stimulus / interstrand cross-link repair / Activation of ATR in response to replication stress / regulation of cellular response to heat / positive regulation of telomere maintenance via telomerase / telomere maintenance / Meiotic synapsis / DNA damage checkpoint signaling / TP53 Regulates Transcription of DNA Repair Genes / Fanconi Anemia Pathway / cellular response to gamma radiation / PML body / G2/M DNA damage checkpoint / cellular response to UV / nuclear envelope / double-strand break repair / chromosome / Processing of DNA double-strand break ends / Regulation of TP53 Activity through Phosphorylation / DNA replication / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / response to xenobiotic stimulus / protein serine kinase activity / DNA repair / protein serine/threonine kinase activity / DNA damage response / Golgi apparatus / DNA binding / nucleoplasm / ATP binding / nucleus
類似検索 - 分子機能
ATR-interacting protein / : / Serine/threonine-protein kinase ATR, N-HEAT region / : / Serine/threonine-protein kinase ATR, M-HEAT region / UME domain / UME (NUC010) domain / Domain in UVSB PI-3 kinase, MEI-41 and ESR-1 / Serine/threonine-protein kinase ATR-like, HEAT repeats / HEAT repeat profile. ...ATR-interacting protein / : / Serine/threonine-protein kinase ATR, N-HEAT region / : / Serine/threonine-protein kinase ATR, M-HEAT region / UME domain / UME (NUC010) domain / Domain in UVSB PI-3 kinase, MEI-41 and ESR-1 / Serine/threonine-protein kinase ATR-like, HEAT repeats / HEAT repeat profile. / HEAT, type 2 / : / FATC domain / PIK-related kinase, FAT / FAT domain / FATC / FATC domain / PIK-related kinase / FAT domain profile. / FATC domain profile. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Armadillo-like helical / Tetratricopeptide-like helical domain superfamily / Armadillo-type fold / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Serine/threonine-protein kinase ATR / ATR-interacting protein
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.79 Å
データ登録者Wang G
資金援助 中国, 1件
OrganizationGrant number国
National Natural Science Foundation of China (NSFC) 中国
引用ジャーナル: Sci Bull (Beijing) / 年: 2025
タイトル: Molecular architecture and inhibition mechanism of human ATR-ATRIP.
著者: Guangxian Wang / Po Wang / Zexuan Zheng / Qingjun Zhang / Chenchen Xu / Xinyi Xu / Lingfei Jian / Zhanpeng Zhao / Gang Cai / Xuejuan Wang /
要旨: The ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related (ATR) kinase is a master regulator of DNA damage response and replication stress in humans. Targeting ATR is the focus of oncology drug pipelines ...The ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related (ATR) kinase is a master regulator of DNA damage response and replication stress in humans. Targeting ATR is the focus of oncology drug pipelines with a number of potent, selective ATR inhibitors currently in clinical development. Here, we determined the cryo-EM structures of the human ATR-ATRIP complex in the presence of VE-822 and RP-3500, two ATR inhibitors currently in Phase II clinical trials, achieving an overall resolution of approximately 3 Å. These structures yield a near-complete atomic model of the ATR-ATRIP complex, revealing subunit stoichiometry, intramolecular and intermolecular interactions, and critical regulatory sites including an insertion in the PIKK regulatory domain (PRD). Structural comparison provides insights into the modes of action and selectivity of ATR inhibitors. The divergent binding modes near the solvent side and in the rear pocket area of VE-822 and RP-3500, particularly their disparate binding orientations, lead to varying conformational changes in the active site. Surprisingly, one ATR-ATRIP complex binds four VE-822 molecules, with two in the ATR active site and two at the ATR-ATR dimer interface. The binding and selectivity of RP-3500 depend on two bound water molecules, which may be further enhanced by the substitution of these bound waters. Our study provides a structural framework for understanding ATR regulation and holds promise for assisting future efforts in rational drug design targeting ATR.
履歴
登録2024年12月20日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年5月21日-
マップ公開2025年5月21日-
更新2025年7月9日-
現状2025年7月9日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_62811.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_62811.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

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その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.82 Å/pix.
x 384 pix.
= 314.88 Å		0.82 Å/pix.
x 384 pix.
= 314.88 Å		0.82 Å/pix.
x 384 pix.
= 314.88 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

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画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.82 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.2
最小 - 最大-0.64007574 - 1.2037814
平均 (標準偏差)0.0057570194 (±0.044412907)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 314.88 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_62811_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_62811_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : ATR-ATRIP

全体名称: ATR-ATRIP
要素
  • 細胞: ATR-ATRIP
    • タンパク質・ペプチド: Serine/threonine-protein kinase ATR
    • タンパク質・ペプチド: ATR-interacting protein
  • リガンド: RP-3500
  • リガンド: ZINC ION

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超分子 #1: ATR-ATRIP

超分子名称: ATR-ATRIP / タイプ: cell / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Serine/threonine-protein kinase ATR

分子名称: Serine/threonine-protein kinase ATR / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: non-specific serine/threonine protein kinase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 301.001938 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: LASMIPALRE LGSATPEEYN TVVQKPRQIL CQFIDRILTD VNVVAVELVK KTDSQPTSVM LLDFIQHIMK SSPLMFVNVS GSHEAKGSC IEFSNWIITR LLRIAATPSC HLLHKKICEV ICSLLFLFKS KSPAIFGVLT KELLQLFEDL VYLHRRNVMG H AVEWPVVM ...文字列:
LASMIPALRE LGSATPEEYN TVVQKPRQIL CQFIDRILTD VNVVAVELVK KTDSQPTSVM LLDFIQHIMK SSPLMFVNVS GSHEAKGSC IEFSNWIITR LLRIAATPSC HLLHKKICEV ICSLLFLFKS KSPAIFGVLT KELLQLFEDL VYLHRRNVMG H AVEWPVVM SRFLSQLDEH MGYLQSAPLQ LMSMQNLEFI EVTLLMVLTR IIAIVFFRRQ ELLLWQIGCV LLEYGSPKIK SL AISFLTE LFQLGGLPAQ PASTFFSSFL ELLKHLVEMD TDQLKLYEEP LSKLIKTLFP FEAEAYRNIE PVYLNMLLEK LCV MFEDGV LMRLKSDLLK AALCHLLQYF LKFVPAGYES ALQVRKVYVR NICKALLDVL GIEVDAEYLL GPLYAALKME SMEI IEEIQ CQTQQENLSS NSDGISPKRR RLSSSLNPSK RAPKQTEEIK HVDMNQKSIL WSALKQKAES LQISLEYSGL KNPVI EMLE GIAVVLQLTA LCTVHCSHQN MNCRTFKDCQ HKSKKKPSVV ITWMSLDFYT KVLKSCRSLL ESVQKLDLEA TIDKVV KIY DALIYMQVNS SFEDHILEDL CGMLSLPWIY SHSDDGCLKL TTFAANLLTL SCRISDSYSP QAQSRCVFLL TLFPRRI FL EWRTAVYNWA LQSSHEVIRA SCVSGFFILL QQQNSCNRVP KILIDKVKDD SDIVKKEFAS ILGQLVCTLH GMFYLTSS L TEPFSEHGHV DLFCRNLKAT SQHECSSSQL KASVCKPFLF LLKKKIPSPV KLAFIDNLHH LCKHLDFRED ETDVKAVLG TLLNLMEDPD KDVRVAFSGN IKHILESLDS EDGFIKELFV LRMKEAYTHA QISRNNELKD TLILTTGDIG RAAKGDLVPF ALLHLLHCL LSKSASVSGA AYTEIRALVA AKSVKLQSFF SQYKKPICQF LVESLHSSQM TALPNTPCQN ADVRKQDVAH Q REMALNTL SEIANVFDFP DLNRFLTRTL QVLLPDLAAK ASPAASALIR TLGKQLNVNR REILINNFKY IFSHLVCSCS KD ELERALH YLKNETEIEL GSLLRQDFQG LHNELLLRIG EHYQQVFNGL SILASFASSD DPYQGPRDII SPELMADYLQ PKL LGILAF FNMQLLSSSV GIEDKKMALN SLMSLMKLMG PKHVSSVRVK MMTTLRTGLR FKDDFPELCC RAWDCFVRCL DHAC LGSLL SHVIVALLPL IHIQPKETAA IFHYLIIENR DAVQDFLHEI YFLPDHPELK KIKAVLQEYR KETSESTDLQ TTLQL SMKA IQHENVDVRI HALTSLKETL YKNQEKLIKY ATDSETVEPI ISQLVTVLLK GCQDANSQAR LLCGECLGEL GAIDPG RLD FSTTETQGKD FTFVTGVEDS SFAYGLLMEL TRAYLAYADN SRAQDSAAYA IQELLSIYDC REMETNGPGH QLWRRFP EH VREILEPHLN TRYKSSQKST DWSGVKKPIY LSKLGSNFAE WSASWAGYLI TKVRHDLASK IFTCCSIMMK HDFKVTIY L LPHILVYVLL GCNQEDQQEV YAEIMAVLKH DDQHTINTQD IASDLCQLST QTVFSMLDHL TQWARHKFQA LKAEKCPHS KSNRNKVDSM VSTVDYEDYQ SVTRFLDLIP QDTLAVASFR SKAYTRAVMH FESFITEKKQ NIQEHLGFLQ KLYAAMHEPD GVAGVSAIR KAEPSLKEQI LEHESLGLLR DATACYDRAI QLEPDQIIHY HGVVKSMLGL GQLSTVITQV NGVHANRSEW T DELNTYRV EAAWKLSQWD LVENYLAADG KSTTWSVRLG QLLLSAKKRD ITAFYDSLKL VRAEQIVPLS AASFERGSYQ RG YEYIVRL HMLCELEHSI KPLFQHSPGD SSQEDSLNWV ARLEMTQNSY RAKEPILALR RALLSLNKRP DYNEMVGECW LQS ARVARK AGHHQTAYNA LLNAGESRLA ELYVERAKWL WSKGDVHQAL IVLQKGVELC FPENETPPEG KNMLIHGRAM LLVG RFMEE TANFESNAIM KKYKDVTACL PEWEDGHFYL AKYYDKLMPM VTDNKMEKQG DLIRYIVLHF GRSLQYGNQF IYQSM PRML TLWLDYGTKA YEWEKAGRSD RVQMRNDLGK INKVITEHTN YLAPYQFLTA FSQLISRICH SHDEVFVVLM EIIAKV FLA YPQQAMWMMT AVSKSSYPMR VNRCKEILNK AIHMKKSLEK FVGDATRLTD KLLELCNKPV DGSSSTLSMS THFKMLK KL VEEATFSEIL IPLQSVMIPT LPSILGTHAN HASHEPFPGH WAYIAGFDDM VEILASLQKP KKISLKGSDG KFYIMMCK P KDDLRKDCRL MEFNSLINKC LRKDAESRRR ELHIRTYAVI PLNDECGIIE WVNNTAGLRP ILTKLYKEKG VYMTGKELR QCMLPKSAAL SEKLKVFREF LLPRHPPIFH EWFLRTFPDP TSWYSSRSAY CRSTAVMSMV GYILGLGDRH GENILFDSLT GECVHVDFN CLFNKGETFE VPEIVPFRLT HNMVNGMGPM GTEGLFRRAC EVTMRLMRDQ REPLMSVLKT FLHDPLVEWS K PVKGHSKA PLNETGEVVN EKAKTHVLDI EQRLQGVIKT RNRVTGLPLS IEGHVHYLIQ EATDENLLCQ MYLGWTPYM

UniProtKB: Serine/threonine-protein kinase ATR

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分子 #2: ATR-interacting protein

分子名称: ATR-interacting protein / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 52.802465 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: WRQRSNTQGS ILINLLLKQP LIPGSSLSLC HLLSSSSESP AGTPLQPPGF GSTLAGMSGL RTTGSYDGSF SLSALREAQN LAFTGLNLV ARNECSRDGD PAEGGRRAFP LCQLPGAVHF LPLVQFFIGL HCQALQDLAA AKRSGAPGDS PTHSSCVSSG V ETNPEDSV ...文字列:
WRQRSNTQGS ILINLLLKQP LIPGSSLSLC HLLSSSSESP AGTPLQPPGF GSTLAGMSGL RTTGSYDGSF SLSALREAQN LAFTGLNLV ARNECSRDGD PAEGGRRAFP LCQLPGAVHF LPLVQFFIGL HCQALQDLAA AKRSGAPGDS PTHSSCVSSG V ETNPEDSV CILEGFSVTA LSILQHLVCH SGAVVSLLLS GVGADSAAGE GNRSLVHRLS DGDMTSALRG VADDQGQHPL LK MLLHLLA FSSAATGHLQ ASVLTQCLKV LVKLAENTSC DFLPRFQCVF QVLPKCLSPE TPLPSVLLAV ELLSLLADHD QLA PQLCSH SEGCLLLLLY MYITSRPDRV ALETQWLQLE QEVVWLLAKL GVQSPLPPVT GSNCQCNVEV VRALTVMLHR QWLT VRRAG GPPRTDQQRR TVRCLRDTVL LLHGLSQKDK LFMMHCVEVL HQFDQVMPGV SMLIRGLPDV TDCEEAALDD LCAAE TDVE DPEVECG

UniProtKB: ATR-interacting protein

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分子 #3: RP-3500

分子名称: RP-3500 / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: A1EIK
分子量理論値: 410.47 Da

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分子 #4: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.79 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 77631
初期 角度割当タイプ: OTHER
最終 角度割当タイプ: OTHER

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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