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- EMDB-62498: Cryo-EM structure of human VMAT2 in complex with Tetrabenazine -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-62498
タイトルCryo-EM structure of human VMAT2 in complex with Tetrabenazine
マップデータ
試料
  • 複合体: VMAT2
    • タンパク質・ペプチド: Soluble cytochrome b562,Synaptic vesicular amine transporter
  • リガンド: (3S,5R,11bS)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one
キーワードtransporter / VMAT2 / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


serotonin secretion by mast cell / somato-dendritic dopamine secretion / histamine uptake / neurotransmitter loading into synaptic vesicle / monoamine:proton antiporter activity / aminergic neurotransmitter loading into synaptic vesicle / clathrin-sculpted monoamine transport vesicle membrane / Serotonin Neurotransmitter Release Cycle / serotonin:sodium:chloride symporter activity / Dopamine Neurotransmitter Release Cycle ...serotonin secretion by mast cell / somato-dendritic dopamine secretion / histamine uptake / neurotransmitter loading into synaptic vesicle / monoamine:proton antiporter activity / aminergic neurotransmitter loading into synaptic vesicle / clathrin-sculpted monoamine transport vesicle membrane / Serotonin Neurotransmitter Release Cycle / serotonin:sodium:chloride symporter activity / Dopamine Neurotransmitter Release Cycle / Norepinephrine Neurotransmitter Release Cycle / serotonin uptake / dopamine transport / dopaminergic synapse / histamine secretion by mast cell / monoamine transmembrane transporter activity / monoamine transport / Na+/Cl- dependent neurotransmitter transporters / neurotransmitter transport / negative regulation of reactive oxygen species biosynthetic process / response to amphetamine / secretory granule membrane / post-embryonic development / locomotory behavior / electron transport chain / terminal bouton / response to toxic substance / synaptic vesicle membrane / synaptic vesicle / chemical synaptic transmission / periplasmic space / electron transfer activity / iron ion binding / axon / intracellular membrane-bounded organelle / heme binding / centrosome / dendrite / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
: / Major facilitator superfamily / Major Facilitator Superfamily / Major facilitator superfamily domain / Major facilitator superfamily (MFS) profile. / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / MFS transporter superfamily / Cytochrome c/b562
類似検索 - ドメイン・相同性
Soluble cytochrome b562 / Synaptic vesicular amine transporter
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.28 Å
データ登録者Wei F / Zhang W / Zhang Y
資金援助 中国, 1件
OrganizationGrant number国
National Natural Science Foundation of China (NSFC) 中国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Drug inhibition and substrate transport mechanisms of human VMAT2.
著者: Feiwen Wei / Huihui Liu / Wei Zhang / Jufang Wang / Yanqing Zhang /
要旨: Vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) is crucial for packaging monoamine neurotransmitters into synaptic vesicles, with their dysregulation linked to schizophrenia, mood disorders, and ...Vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) is crucial for packaging monoamine neurotransmitters into synaptic vesicles, with their dysregulation linked to schizophrenia, mood disorders, and Parkinson's disease. Tetrabenazine (TBZ) and valbenazine (VBZ), both FDA-approved VMAT2 inhibitors, are employed to treat chorea and tardive dyskinesia (TD). Our study presents the structures of VMAT2 bound to substrates serotonin (5-HT) and dopamine (DA), as well as the inhibitors TBZ and VBZ. Utilizing cryo-electron microscopy (cryo-EM), mutagenesis functional assays, and molecular dynamics (MD) simulations, we elucidate the mechanisms of substrate transport and drug inhibition. Our MD simulations indicate potential binding poses of substrate (5-HT) in both cytosol-facing and lumen-facing states, emphasizing the significance of protonation of key acidic residues for substrate release. We demonstrate that TBZ locks VMAT2 in a lumen-facing occluded state, while VBZ stabilizes it in a lumen-facing conformation. These insights enhance our understanding of VMAT2 function and provide valuable insights for the development of novel therapeutic strategies for psychiatric disorders.
履歴
登録2024年11月25日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年1月15日-
マップ公開2025年1月15日-
更新2025年1月15日-
現状2025年1月15日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_62498.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_62498.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.93 Å/pix.
x 256 pix.
= 238.592 Å		0.93 Å/pix.
x 256 pix.
= 238.592 Å		0.93 Å/pix.
x 256 pix.
= 238.592 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.932 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.18
最小 - 最大-2.512998 - 3.6624355
平均 (標準偏差)0.00038316767 (±0.074756175)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 238.592 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_62498_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_62498_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : VMAT2

全体名称: VMAT2
要素
  • 複合体: VMAT2
    • タンパク質・ペプチド: Soluble cytochrome b562,Synaptic vesicular amine transporter
  • リガンド: (3S,5R,11bS)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one

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超分子 #1: VMAT2

超分子名称: VMAT2 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Soluble cytochrome b562,Synaptic vesicular amine transporter

分子名称: Soluble cytochrome b562,Synaptic vesicular amine transporter
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 69.12707 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MADLEDNWET LNDNLKVIEK ADNAAQVKDA LTKMRAAALD AQKATPPKLE DKSPDSPEMK DFRHGFDILV GQIDDALKLA NEGKVKEAQ AAAEQLKTTR NAYIQKYLLQ ESRRSRKLIL FIVFLALLLD NMLLTVVVPI IPSYLYSIKH EKNATEIQTA R PVHTASIS ...文字列:
MADLEDNWET LNDNLKVIEK ADNAAQVKDA LTKMRAAALD AQKATPPKLE DKSPDSPEMK DFRHGFDILV GQIDDALKLA NEGKVKEAQ AAAEQLKTTR NAYIQKYLLQ ESRRSRKLIL FIVFLALLLD NMLLTVVVPI IPSYLYSIKH EKNATEIQTA R PVHTASIS DSFQSIFSYY DNSTMVTGNA TRDLTLHQTA TQHMVTNASA VPSDCPSEDK DLLNENVQVG LLFASKATVQ LI TNPFIGL LTNRIGYPIP IFAGFCIMFV STIMFAFSSS YAFLLIARSL QGIGSSCSSV AGMGMLASVY TDDEERGNVM GIA LGGLAM GVLVGPPFGS VLYEFVGKTA PFLVLAALVL LDGAIQLFVL QPSRVQPESQ KGTPLTTLLK DPYILIAAGS ICFA NMGIA MLEPALPIWM METMCSRKWQ LGVAFLPASI SYLIGTNIFG ILAHKMGRWL CALLGMIIVG VSILCIPFAK NIYGL IAPN FGVGFAIGMV DSSMMPIMGY LVDLRHVSVY GSVYAIADVA FCMGYAIGPS AGGAIAKAIG FPWLMTIIGI IDILFA PLC FFLRSPPAKE EKMAILMDHN CPIKTKMYTQ NNIQSYPIGE DEESESDHHH HHHHHHHGSV EDYKDDDDK

UniProtKB: Soluble cytochrome b562, Synaptic vesicular amine transporter

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分子 #2: (3S,5R,11bS)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexa...

分子名称: (3S,5R,11bS)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: EBZ
分子量理論値: 317.423 Da
Chemical component information

ChemComp-EBZ:
(3S,5R,11bS)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one / (-)-テトラベナジン

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度10 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 281 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
平均電子線量: 48.23 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.6 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.9 µm / 倍率（公称値）: 130000
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.28 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 274059
初期 角度割当タイプ: OTHER
最終 角度割当タイプ: OTHER
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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