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万見
- EMDB-62274: CryoEM structure of Calcineurin-fusion Human endothelin receptor ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-62274
タイトルCryoEM structure of Calcineurin-fusion Human endothelin receptor type-B in complex with RES-701-3
マップデータ
試料
  • 複合体: Calcineurin-fusion Human endothelin receptor type-B in complex with RES-701-3
    • 複合体: Calcineurin-fusion endothelin receptor type-B
      • 複合体: Endothelin receptor type-B
        • タンパク質・ペプチド: Calcineurin-fusion endothelin receptor type-B
      • 複合体: Calcineurin
    • 複合体: FKBP16
      • タンパク質・ペプチド: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B
    • 複合体: RES-701-3
      • タンパク質・ペプチド: RES-701-3
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: FE (III) ION
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: 8-DEETHYL-8-[BUT-3-ENYL]-ASCOMYCIN
キーワードGPCR / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of sequestering of calcium ion / cyclic nucleotide binding / negative regulation of calcium-mediated signaling / negative regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / negative regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol / neuronal action potential propagation / insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / response to redox state / 'de novo' protein folding / negative regulation of heart rate ...positive regulation of sequestering of calcium ion / cyclic nucleotide binding / negative regulation of calcium-mediated signaling / negative regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / negative regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol / neuronal action potential propagation / insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / response to redox state / 'de novo' protein folding / negative regulation of heart rate / FK506 binding / positive regulation of axon regeneration / smooth muscle contraction / response to vitamin E / regulation of cardiac muscle contraction by regulation of the release of sequestered calcium ion / calcium channel inhibitor activity / T cell proliferation / Ion homeostasis / regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol by sarcoplasmic reticulum / sarcoplasmic reticulum membrane / release of sequestered calcium ion into cytosol / calcium channel regulator activity / calcium channel complex / protein maturation / peptidyl-prolyl cis-trans isomerase activity / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat P3 isomerase activity / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat P6 isomerase activity / peptidylprolyl isomerase / calcium-mediated signaling / response to hydrogen peroxide / Stimuli-sensing channels / Z disc / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / protein refolding / transmembrane transporter binding / signaling receptor binding / membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
: / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain profile. / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain / Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Streptomyces venezuelae (バクテリア)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.3 Å
データ登録者Shihoya W / Akasaka H / Nureki O
資金援助 日本, 1件
OrganizationGrant number国
Japan Society for the Promotion of Science (JSPS)21H05037 日本
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Structure of a lasso peptide bound ET receptor provides insights into the mechanism of GPCR inverse agonism.
著者: Wataru Shihoya / Hiroaki Akasaka / Peter A Jordan / Anna Lechner / Bethany K Okada / Gabriella Costa Machado da Cruz / Fumiya K Sano / Tatsuki Tanaka / Ryo Kawahara / Rajan Chaudhari / Hiroko ...著者: Wataru Shihoya / Hiroaki Akasaka / Peter A Jordan / Anna Lechner / Bethany K Okada / Gabriella Costa Machado da Cruz / Fumiya K Sano / Tatsuki Tanaka / Ryo Kawahara / Rajan Chaudhari / Hiroko Masamune / Mark J Burk / Osamu Nureki /
要旨: Lasso peptides exhibit a unique lariat-like knotted structure imparting exceptional stability and thus show promise as therapeutic agents that target cell-surface receptors. One such receptor is the ...Lasso peptides exhibit a unique lariat-like knotted structure imparting exceptional stability and thus show promise as therapeutic agents that target cell-surface receptors. One such receptor is the human endothelin type B receptor (ET), which is implicated in challenging cancers with poor immunotherapy responsiveness. The Streptomyces-derived lasso peptide, RES-701-3, is a selective inhibitor for ET and a compelling candidate for therapeutic development. However, meager production from a genetically recalcitrant host has limited further structure-activity relationship studies of this potent inhibitor. Here, we report cryo-electron microscopy structures of ET receptor in both its apo form and complex with RES-701-3, facilitated by a calcineurin-fusion strategy. Hydrophobic interactions between RES-701-3 and the transmembrane region of the receptor, especially involving two tryptophan residues, play a crucial role in RES-701-3 binding. Furthermore, RES-701-3 prevents conformational changes associated with G-protein coupling, explaining its inverse agonist activity. A comparative analysis with other lasso peptides and their target proteins highlights the potential of lasso peptides as precise drug candidates for G-protein-coupled receptors. This structural insight into RES-701-3 binding to ET receptor offers valuable information for the development of novel therapeutics targeting this receptor and provides a broader understanding of lasso peptide interactions with human cell-surface receptors.
履歴
登録2024年11月3日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年5月7日-
マップ公開2025年5月7日-
更新2025年5月7日-
現状2025年5月7日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_62274.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_62274.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 30.5 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.16 Å/pix.
x 200 pix.
= 232.4 Å		1.16 Å/pix.
x 200 pix.
= 232.4 Å		1.16 Å/pix.
x 200 pix.
= 232.4 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.162 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.131
最小 - 最大-0.0017684082 - 2.0949502
平均 (標準偏差)0.0013585465 (±0.02585837)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ200200200
Spacing200200200
セルA=B=C: 232.4 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : Calcineurin-fusion Human endothelin receptor type-B in complex wi...

全体名称: Calcineurin-fusion Human endothelin receptor type-B in complex with RES-701-3
要素
  • 複合体: Calcineurin-fusion Human endothelin receptor type-B in complex with RES-701-3
    • 複合体: Calcineurin-fusion endothelin receptor type-B
      • 複合体: Endothelin receptor type-B
        • タンパク質・ペプチド: Calcineurin-fusion endothelin receptor type-B
      • 複合体: Calcineurin
    • 複合体: FKBP16
      • タンパク質・ペプチド: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B
    • 複合体: RES-701-3
      • タンパク質・ペプチド: RES-701-3
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: FE (III) ION
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: 8-DEETHYL-8-[BUT-3-ENYL]-ASCOMYCIN

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超分子 #1: Calcineurin-fusion Human endothelin receptor type-B in complex wi...

超分子名称: Calcineurin-fusion Human endothelin receptor type-B in complex with RES-701-3
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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超分子 #2: Calcineurin-fusion endothelin receptor type-B

超分子名称: Calcineurin-fusion endothelin receptor type-B / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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超分子 #3: FKBP16

超分子名称: FKBP16 / タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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超分子 #4: RES-701-3

超分子名称: RES-701-3 / タイプ: complex / ID: 4 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #3
由来(天然)生物種: Streptomyces venezuelae (バクテリア)

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超分子 #5: Endothelin receptor type-B

超分子名称: Endothelin receptor type-B / タイプ: complex / ID: 5 / 親要素: 2 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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超分子 #6: Calcineurin

超分子名称: Calcineurin / タイプ: complex / ID: 6 / 親要素: 2 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Calcineurin-fusion endothelin receptor type-B

分子名称: Calcineurin-fusion endothelin receptor type-B / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 102.498867 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: AMGQPVGAPG FPPDRATPLL QTAEIMTPPT KTLWPKGENL YFQGGGLAPA EVPKGDRTAG SPPRTISPPP CQGPIEIKET FKYINTVVS CLVFVLGIIG NSTLLYIIYK NKCMRNGPNI LIASLALGDL LHIVIAIPIN VYKLLAEDWP FGAEMCKLVP F IQKASVGI ...文字列:
AMGQPVGAPG FPPDRATPLL QTAEIMTPPT KTLWPKGENL YFQGGGLAPA EVPKGDRTAG SPPRTISPPP CQGPIEIKET FKYINTVVS CLVFVLGIIG NSTLLYIIYK NKCMRNGPNI LIASLALGDL LHIVIAIPIN VYKLLAEDWP FGAEMCKLVP F IQKASVGI TVLSLCALSI DRYRAVASWS RIKGIGVPKW TAVEIVLIWV VSVVLAVPEA IGFDIITMDY KGSYLRICLL HP VQKTAFM QFYATAKDWW LFSFYFCLPL AITAFFYTLM TCEMLRKKDA DEIKRLGKRF KKLDLDNSGS LSVEEFMSLP ELQ QNPLVQ RVIDIFDTDG NGEVDFKEFI EGVSQFSVKG DKEQKLRFAF RIYDMDKDGY ISNGELFQVL KMMVGNNLKD TQLQ QIVDK TIINADKDGD GRISFEEFCA VVGGLDIHKK MVVDVDHLKQ RREVAKTVFC LVLVFALCWL PLHLARILKL TLYNQ NDPN RCELLSFLLV LDYIGINMAS LNSCANPIAL YLVSKRFKNA FKSALCCWAQ SSGGGGSGGS SSGGVVKAVP FPPSHR LTA KEVFDNDGKP RVDILKAHLM KEGRLEETVA LRIITEGASI LRQEKNLLDI DAPVTVCGDI HGQFFDLMKL FEVGGSP AN TRYLFLGDYV DRGYFSIECV LYLWALKILY PKTLFLLRGN HECRHLTEYF TFKQECKIKY SERVYDACMD AFDCLPLA A LMNQQFLCVH GGLSPEINTL DDIRKLDRFK EPPAYGPMCD ILWSDPLEDF GNEKTQEHFT HNTVRGCSYF YSYPAVCEF LQHNNLLSIL RAHEAQDAGY RMYRKSQTTG FPSLITIFSA PNYLDVYNNK AAVLKYENNV MNIRQFNCSP HPYWLPNFMD VFTWSLPFV GEKVTEMLVN VLNLEVLFQ

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分子 #2: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B

分子名称: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: peptidylprolyl isomerase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 12.771512 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
MGSGVEIETI SPGDGRTFPK KGQTCVVHYT GMLQNGKKFD SSRDRNKPFK FRIGKQEVIK GFEEGAAQMS LGQRAKLTCT PDVAYGATG HPGVIPPNAT LIFDVELLNL EHHHHHH

UniProtKB: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B

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分子 #3: RES-701-3

分子名称: RES-701-3 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Streptomyces venezuelae (バクテリア)
分子量理論値: 2.07818 KDa
組換発現生物種: Streptomyces venezuelae (バクテリア)
配列文字列:
GNWHGTSPDW FFNYYW

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分子 #4: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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分子 #5: FE (III) ION

分子名称: FE (III) ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: FE
分子量理論値: 55.845 Da

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分子 #6: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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分子 #7: 8-DEETHYL-8-[BUT-3-ENYL]-ASCOMYCIN

分子名称: 8-DEETHYL-8-[BUT-3-ENYL]-ASCOMYCIN / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 1 / 式: FK5
分子量理論値: 804.018 Da
Chemical component information

ChemComp-FK5:
8-DEETHYL-8-[BUT-3-ENYL]-ASCOMYCIN / タクロリムス / 薬剤*YM

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.6 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 95937
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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