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- EMDB-61643: Cryo-EM structure of human BKca channel-compound 51b complex -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-61643
タイトルCryo-EM structure of human BKca channel-compound 51b complex
マップデータ
試料
  • 複合体: BKca channel-compound 51b complex
    • タンパク質・ペプチド: Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1
  • リガンド: 5-(5-morpholin-4-ylpentylamino)-2-[2,3,5,6-tetrakis(fluoranyl)-4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenol
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: POTASSIUM ION
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
キーワードBKca channel / compound 51b / Cryo-EM / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Acetylcholine inhibits contraction of outer hair cells / micturition / Ca2+ activated K+ channels / response to carbon monoxide / large conductance calcium-activated potassium channel activity / calcium-activated potassium channel activity / negative regulation of cell volume / smooth muscle contraction involved in micturition / intracellular potassium ion homeostasis / Sensory processing of sound by inner hair cells of the cochlea ...Acetylcholine inhibits contraction of outer hair cells / micturition / Ca2+ activated K+ channels / response to carbon monoxide / large conductance calcium-activated potassium channel activity / calcium-activated potassium channel activity / negative regulation of cell volume / smooth muscle contraction involved in micturition / intracellular potassium ion homeostasis / Sensory processing of sound by inner hair cells of the cochlea / response to osmotic stress / cGMP effects / voltage-gated potassium channel activity / voltage-gated potassium channel complex / potassium ion transmembrane transport / regulation of membrane potential / potassium ion transport / caveola / response to calcium ion / vasodilation / actin binding / postsynaptic membrane / response to hypoxia / positive regulation of apoptotic process / apical plasma membrane / metal ion binding / identical protein binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
: / Ca2+-activated K+ channel Slowpoke, TrkA_C like domain / Calcium-activated potassium channel BK, alpha subunit / : / Calcium-activated BK potassium channel alpha subunit / Calcium-activated potassium channel slowpoke-like RCK domain / Regulator of K+ conductance, N-terminal / RCK N-terminal domain profile. / Ion transport domain / Ion transport protein / NAD(P)-binding domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.4 Å
データ登録者Kim S / Park S / Lee NY / Lee EY / Lee N / Roh EC / Kim YG / Kim HJ / Jin MS / Park CS / Kim YC
資金援助 韓国, 2件
OrganizationGrant number国
Other governmentRS-2023-00258812 韓国
National Research Foundation (NRF, Korea)RS-2024-00411137 韓国
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2025
タイトル: Discovery of Diphenyl Ether Derivatives as Novel BK Channel Activators: Structure-Activity Relationship, Cryo-EM Complex Structures, and Animal Studies.
著者: Soo Bin Park / Na Young Lee / Eun-Young Lee / Subin Kim / Narasaem Lee / Eun Chae Roh / Yoon Gyoon Kim / Hee Jin Kim / Mi Sun Jin / Chul-Seung Park / Yong-Chul Kim /
要旨: The BK channel, a large-conductance calcium-activated potassium channel, plays a crucial role in maintaining the homeostasis of the micturition cycle and airway-related functions. In this study, we ...The BK channel, a large-conductance calcium-activated potassium channel, plays a crucial role in maintaining the homeostasis of the micturition cycle and airway-related functions. In this study, we optimized a novel BK channel activator, , with a diphenyl ether structure identified from library screening. This led to the discovery of potent activators, (EC = 0.12 μM, cell-based assay) and , an orally bioavailable derivative. Compound demonstrated potent efficacy in a spontaneous hypertensive rat (SHR) of urinary incontinence model, while compound showed dose-dependent cough suppression efficacy with an ED of 11.8 mg/kg in a citric acid-induced cough model. Furthermore, we reported the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of the BK channel in complex with and at resolutions of 2.8 and 3.4 Å. Based on structural analyses, we determined the binding sites and key interaction residues of , which were validated via mutation studies.
履歴
登録2024年9月24日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年2月26日-
マップ公開2025年2月26日-
更新2025年6月25日-
現状2025年6月25日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_61643.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_61643.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 59.6 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.09 Å/pix.
x 250 pix.
= 271.5 Å		1.09 Å/pix.
x 250 pix.
= 271.5 Å		1.09 Å/pix.
x 250 pix.
= 271.5 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.086 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.147
最小 - 最大-0.14637525 - 0.49984136
平均 (標準偏差)0.008837489 (±0.030936325)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ250250250
Spacing250250250
セルA=B=C: 271.5 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_61643_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_61643_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : BKca channel-compound 51b complex

全体名称: BKca channel-compound 51b complex
要素
  • 複合体: BKca channel-compound 51b complex
    • タンパク質・ペプチド: Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1
  • リガンド: 5-(5-morpholin-4-ylpentylamino)-2-[2,3,5,6-tetrakis(fluoranyl)-4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenol
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: POTASSIUM ION
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

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超分子 #1: BKca channel-compound 51b complex

超分子名称: BKca channel-compound 51b complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1

分子名称: Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 125.541461 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MDALIIPVTM EVPCDSRGQR MWWAFLASSM VTFFGGLFII LLWRTLKYLW TVCCHCGGKT KEAQKINNGS SQADGTLKPV DEKEEAVAA EVGWMTSVKD WAGVMISAQT LTGRVLVVLV FALSIGALVI YFIDSSNPIE SCQNFYKDFT LQIDMAFNVF F LLYFGLRF ...文字列:
MDALIIPVTM EVPCDSRGQR MWWAFLASSM VTFFGGLFII LLWRTLKYLW TVCCHCGGKT KEAQKINNGS SQADGTLKPV DEKEEAVAA EVGWMTSVKD WAGVMISAQT LTGRVLVVLV FALSIGALVI YFIDSSNPIE SCQNFYKDFT LQIDMAFNVF F LLYFGLRF IAANDKLWFW LEVNSVVDFF TVPPVFVSVY LNRSWLGLRF LRALRLIQFS EILQFLNILK TSNSIKLVNL LS IFISTWL TAAGFIHLVE NSGDPWENFQ NNQALTYWEC VYLLMVTMST VGYGDVYAKT TLGRLFMVFF ILGGLAMFAS YVP EIIELI GNRKKYGGSY SAVSGRKHIV VCGHITLESV SNFLKDFLHK DRDDVNVEIV FLHNISPNLE LEALFKRHFT QVEF YQGSV LNPHDLARVK IESADACLIL ANKYCADPDA EDASNIMRVI SIKNYHPKIR IITQMLQYHN KAHLLNIPSW NWKEG DDAI CLAELKLGFI AQSCLAQGLS TMLANLFSMR SFIKIEEDTW QKYYLEGVSN EMYTEYLSSA FVGLSFPTVC ELCFVK LKL LMIAIEYKSA NRESRILINP GNHLKIQEGT LGFFIASDAK EVKRAFFYCK ACHDDITDPK RIKKCGCKRP KMSIYKR MR RACCFDCGRS ERDCSCMSGR VRGNVDTLER AFPLSSVSVN DCSTSFRAFE DEQPSTLSPK KKQRNGGMRN SPNTSPKL M RHDPLLIPGN DQIDNMDSNV KKYDSTGMFH WCAPKEIEKV ILTRSEAAMT VLSGHVVVCI FGDVSSALIG LRNLVMPLR ASNFHYHELK HIVFVGSIEY LKREWETLHN FPKVSILPGT PLSRADLRAV NINLCDMCVI LSANQNNIDD TSLQDKECIL ASLNIKSMQ FDDSIGVLQA NSQGFTPPGM DRSSPDNSPV HGMLRQPSIT TGVNIPIITE LVNDTNVQFL DQDDDDDPDT E LYLTQPFA CGTAFAVSVL DSLMSATYFN DNILTLIRTL VTGGATPELE ALIAEENALR GGYSTPQTLA NRDRCRVAQL AL LDGPFAD LGDGGCYGDL FCKALKTYNM LCFGIYRLRD AHLSTPSQCT KRYVITNPPY EFELVPTDLI FCLMQFD

UniProtKB: Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1

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分子 #2: 5-(5-morpholin-4-ylpentylamino)-2-[2,3,5,6-tetrakis(fluoranyl)-4-...

分子名称: 5-(5-morpholin-4-ylpentylamino)-2-[2,3,5,6-tetrakis(fluoranyl)-4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenol
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: A1L4F
分子量理論値: 496.418 Da

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分子 #3: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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分子 #4: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 8 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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分子 #5: POTASSIUM ION

分子名称: POTASSIUM ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 3 / 式: K
分子量理論値: 39.098 Da

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分子 #6: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

分子名称: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 16 / 式: Y01
分子量理論値: 486.726 Da
Chemical component information

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.4 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 107778
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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