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- EMDB-60982: human KCNQ2-CaM-Ebio3 Complex in the Presence of PIP2 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-60982
タイトルhuman KCNQ2-CaM-Ebio3 Complex in the Presence of PIP2
マップデータ
試料
  • 複合体: human KCNQ2-CaM-Ebio3 complex
    • タンパク質・ペプチド: Isoform 3 of Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2
    • タンパク質・ペプチド: Calmodulin-1
  • リガンド: ~{N}-[7-[bis(fluoranyl)methoxy]-1-prop-2-ynyl-indazol-3-yl]-2-propyl-pentanamide
キーワードvoltage-gated potassium channel / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


axon initial segment / Voltage gated Potassium channels / node of Ranvier / Interaction between L1 and Ankyrins / CaM pathway / voltage-gated monoatomic cation channel activity / Cam-PDE 1 activation / Sodium/Calcium exchangers / ankyrin binding / Calmodulin induced events ...axon initial segment / Voltage gated Potassium channels / node of Ranvier / Interaction between L1 and Ankyrins / CaM pathway / voltage-gated monoatomic cation channel activity / Cam-PDE 1 activation / Sodium/Calcium exchangers / ankyrin binding / Calmodulin induced events / Reduction of cytosolic Ca++ levels / Activation of Ca-permeable Kainate Receptor / CREB1 phosphorylation through the activation of CaMKII/CaMKK/CaMKIV cascasde / Loss of phosphorylation of MECP2 at T308 / CREB1 phosphorylation through the activation of Adenylate Cyclase / CaMK IV-mediated phosphorylation of CREB / PKA activation / negative regulation of high voltage-gated calcium channel activity / Glycogen breakdown (glycogenolysis) / CLEC7A (Dectin-1) induces NFAT activation / Activation of RAC1 downstream of NMDARs / negative regulation of ryanodine-sensitive calcium-release channel activity / organelle localization by membrane tethering / mitochondrion-endoplasmic reticulum membrane tethering / autophagosome membrane docking / negative regulation of calcium ion export across plasma membrane / regulation of cardiac muscle cell action potential / presynaptic endocytosis / Synthesis of IP3 and IP4 in the cytosol / regulation of cell communication by electrical coupling involved in cardiac conduction / Phase 0 - rapid depolarisation / Negative regulation of NMDA receptor-mediated neuronal transmission / calcineurin-mediated signaling / Unblocking of NMDA receptors, glutamate binding and activation / RHO GTPases activate PAKs / Ion transport by P-type ATPases / Uptake and function of anthrax toxins / regulation of ryanodine-sensitive calcium-release channel activity / action potential / Long-term potentiation / protein phosphatase activator activity / Calcineurin activates NFAT / Regulation of MECP2 expression and activity / DARPP-32 events / catalytic complex / voltage-gated potassium channel activity / Smooth Muscle Contraction / detection of calcium ion / regulation of cardiac muscle contraction / RHO GTPases activate IQGAPs / regulation of cardiac muscle contraction by regulation of the release of sequestered calcium ion / cellular response to interferon-beta / Protein methylation / calcium channel inhibitor activity / Activation of AMPK downstream of NMDARs / presynaptic cytosol / Ion homeostasis / regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol by sarcoplasmic reticulum / eNOS activation / titin binding / Tetrahydrobiopterin (BH4) synthesis, recycling, salvage and regulation / sperm midpiece / regulation of calcium-mediated signaling / voltage-gated potassium channel complex / potassium ion transmembrane transport / calcium channel complex / substantia nigra development / FCERI mediated Ca+2 mobilization / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / regulation of heart rate / FCGR3A-mediated IL10 synthesis / calyx of Held / Antigen activates B Cell Receptor (BCR) leading to generation of second messengers / adenylate cyclase activator activity / sarcomere / VEGFR2 mediated cell proliferation / protein serine/threonine kinase activator activity / regulation of cytokinesis / VEGFR2 mediated vascular permeability / spindle microtubule / Translocation of SLC2A4 (GLUT4) to the plasma membrane / calcium channel regulator activity / positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / Stimuli-sensing channels / RAF activation / Transcriptional activation of mitochondrial biogenesis / response to calcium ion / RAS processing / cellular response to type II interferon / G2/M transition of mitotic cell cycle / long-term synaptic potentiation / spindle pole / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / calcium-dependent protein binding / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / Platelet degranulation / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade
類似検索 - 分子機能
Potassium channel, voltage dependent, KCNQ2 / Ankyrin-G binding site / Ankyrin-G binding motif of KCNQ2-3 / Unstructured region on Potassium channel subunit alpha KvLQT2 / Potassium channel, voltage dependent, KCNQ / Potassium channel, voltage dependent, KCNQ, C-terminal / KCNQ voltage-gated potassium channel / : / EF-hand domain pair / EF-hand, calcium binding motif ...Potassium channel, voltage dependent, KCNQ2 / Ankyrin-G binding site / Ankyrin-G binding motif of KCNQ2-3 / Unstructured region on Potassium channel subunit alpha KvLQT2 / Potassium channel, voltage dependent, KCNQ / Potassium channel, voltage dependent, KCNQ, C-terminal / KCNQ voltage-gated potassium channel / : / EF-hand domain pair / EF-hand, calcium binding motif / EF-Hand 1, calcium-binding site / EF-hand calcium-binding domain. / EF-hand calcium-binding domain profile. / EF-hand domain / Ion transport domain / Ion transport protein / EF-hand domain pair
類似検索 - ドメイン・相同性
Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 / Calmodulin-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å
データ登録者Yang Z / Guo J
資金援助 中国, 1件
OrganizationGrant number国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)31870724 中国
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2025
タイトル: Small molecule inhibits KCNQ channels with a non-blocking mechanism.
著者: Junnan Li / Zhenni Yang / Shaoying Zhang / Yangliang Ye / Jiangnan He / Yan Zhang / Huayun Han / Wan Kong / Jiangru Liu / Yu Min / Juwen Shen / Lianghe Mei / Zongsheng Chen / Panpan Hou / ...著者: Junnan Li / Zhenni Yang / Shaoying Zhang / Yangliang Ye / Jiangnan He / Yan Zhang / Huayun Han / Wan Kong / Jiangru Liu / Yu Min / Juwen Shen / Lianghe Mei / Zongsheng Chen / Panpan Hou / Jiangtao Guo / Qiansen Zhang / Huaiyu Yang /
要旨: Voltage-gated ion channels (VGICs) are crucial targets for neuropsychiatric therapeutics owing to their role in controlling neuronal excitability and the established link between their dysfunction ...Voltage-gated ion channels (VGICs) are crucial targets for neuropsychiatric therapeutics owing to their role in controlling neuronal excitability and the established link between their dysfunction and neurological diseases, highlighting the importance of identifying modulators with distinct mechanisms. Here we report two small-molecule modulators with the same chemical scaffold, Ebio2 and Ebio3, targeting a potassium channel KCNQ2, with opposite effects: Ebio2 acts as a potent activator, whereas Ebio3 serves as a potent and selective inhibitor. Guided by cryogenic electron microscopy, patch-clamp recordings and molecular dynamics simulations, we reveal that Ebio3 attaches to the outside of the inner gate, employing a unique non-blocking inhibitory mechanism that directly squeezes the S6 pore helix to inactivate the KCNQ2 channel. Ebio3 also showed efficacy in inhibiting currents of KCNQ2 pathogenic gain-of-function mutations, presenting an avenue for VGIC-targeted therapies. Overall, these findings contribute to the understanding of KCNQ2 inhibition and provide insights into developing selective, non-blocking VGIC inhibitors.
履歴
登録2024年7月29日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年3月19日-
マップ公開2025年3月19日-
更新2025年8月13日-
現状2025年8月13日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_60982.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_60982.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 52.7 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.93 Å/pix.
x 240 pix.
= 223.2 Å		0.93 Å/pix.
x 240 pix.
= 223.2 Å		0.93 Å/pix.
x 240 pix.
= 223.2 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.93 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.0095
最小 - 最大-0.028062033 - 0.063928485
平均 (標準偏差)0.00014124891 (±0.0020612227)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ240240240
Spacing240240240
セルA=B=C: 223.2 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_60982_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_60982_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : human KCNQ2-CaM-Ebio3 complex

全体名称: human KCNQ2-CaM-Ebio3 complex
要素
  • 複合体: human KCNQ2-CaM-Ebio3 complex
    • タンパク質・ペプチド: Isoform 3 of Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2
    • タンパク質・ペプチド: Calmodulin-1
  • リガンド: ~{N}-[7-[bis(fluoranyl)methoxy]-1-prop-2-ynyl-indazol-3-yl]-2-propyl-pentanamide

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超分子 #1: human KCNQ2-CaM-Ebio3 complex

超分子名称: human KCNQ2-CaM-Ebio3 complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Isoform 3 of Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2

分子名称: Isoform 3 of Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 69.062742 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: AGKPPKRNAF YRKLQNFLYN VLERPRGWAF IYHAYVFLLV FSCLVLSVFS TIKEYEKSSE GALYILEIVT IVVFGVEYFV RIWAAGCCC RYRGWRGRLK FARKPFCVID IMVLIASIAV LAAGSQGNVF ATSALRSLRF LQILRMIRMD RRGGTWKLLG S VVYAHSKE ...文字列:
AGKPPKRNAF YRKLQNFLYN VLERPRGWAF IYHAYVFLLV FSCLVLSVFS TIKEYEKSSE GALYILEIVT IVVFGVEYFV RIWAAGCCC RYRGWRGRLK FARKPFCVID IMVLIASIAV LAAGSQGNVF ATSALRSLRF LQILRMIRMD RRGGTWKLLG S VVYAHSKE LVTAWYIGFL CLILASFLVY LAEKGENDHF DTYADALWWG LITLTTIGYG DKYPQTWNGR LLAATFTLIG VS FFALPAG ILGSGFALKV QEQHRQKHFE KRRNPAAGLI QSAWRFYATN LSRTDLHSTW QYYERTVTVP MYRLIPPLNQ LEL LRNLKS KSGLAFRKDP PPEPSPSQKV SLKDRVFSSP RGVAAKGKGS PQAQTVRRSP SADQSLEDSP SKVPKSWSFG DRSR ARQAF RIKGAASRQN SEEASLPGED IVDDKSCPCE FVTEDLTPGL KVSIRAVCVM RFLVSKRKFK ESLRPYDVMD VIEQY SAGH LDMLSRIKSL QSRVDQIVGR GPAITDKDRT KGPAEAELPE DPSMMGRLGK VEKQVLSMEK KLDFLVNIYM QRMGIP PTE TEAYFGAKEP EPAPPYHSPE DSREHVDRHG CIVKIVRSSS STGQKNFS

UniProtKB: Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2

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分子 #2: Calmodulin-1

分子名称: Calmodulin-1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 16.852545 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
MADQLTEEQI AEFKEAFSLF DKDGDGTITT KELGTVMRSL GQNPTEAELQ DMINEVDADG NGTIDFPEFL TMMARKMKDT DSEEEIREA FRVFDKDGNG YISAAELRHV MTNLGEKLTD EEVDEMIREA DIDGDGQVNY EEFVQMMTAK

UniProtKB: Calmodulin-1

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分子 #3: ~{N}-[7-[bis(fluoranyl)methoxy]-1-prop-2-ynyl-indazol-3-yl]-2-pro...

分子名称: ~{N}-[7-[bis(fluoranyl)methoxy]-1-prop-2-ynyl-indazol-3-yl]-2-propyl-pentanamide
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: A1L3D
分子量理論値: 363.402 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 QUANTUM (4k x 4k)
平均電子線量: 52.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.6 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 85131
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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