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- EMDB-60910: The structure of Candida albicans Cdr1 in milbemycin oxime-inhibi... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-60910
タイトルThe structure of Candida albicans Cdr1 in milbemycin oxime-inhibited state
マップデータ
試料
  • 複合体: The Cryo-EM structure of Candida albicans Cdr1 in milbemycin oxime-inhibited state
    • タンパク質・ペプチド: Pleiotropic ABC efflux transporter of multiple drugs CDR1
  • リガンド: Pip2(20:4/18:0)
  • リガンド: milbemycin oxime
キーワードABC transporters / Pleiotropic drug resistance / Membrane protein / TRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


fluconazole transmembrane transporter activity / fluconazole transport / azole transmembrane transport / phosphatidylethanolamine floppase activity / azole transmembrane transporter activity / corticosterone binding / estradiol binding / aminophospholipid flippase activity / phosphatidylserine floppase activity / phosphatidylcholine floppase activity ...fluconazole transmembrane transporter activity / fluconazole transport / azole transmembrane transport / phosphatidylethanolamine floppase activity / azole transmembrane transporter activity / corticosterone binding / estradiol binding / aminophospholipid flippase activity / phosphatidylserine floppase activity / phosphatidylcholine floppase activity / xenobiotic detoxification by transmembrane export across the plasma membrane / phospholipid translocation / response to cycloheximide / xenobiotic transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / ribonucleoside triphosphate phosphatase activity / extracellular vesicle / response to antibiotic / nucleotide binding / cell surface / ATP hydrolysis activity / ATP binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Pleiotropic drug resistance protein PDR/CDR / CDR ABC transporter / ABC-transporter, N-terminal domain / ATP-binding cassette transporter, PDR-like subfamily G, domain 1 / ATP-binding cassette transporter, PDR-like subfamily G, domain 2 / CDR ABC transporter / ABC-transporter N-terminal / ABC-2 type transporter / ABC-2 type transporter / ABC transporter-like, conserved site ...Pleiotropic drug resistance protein PDR/CDR / CDR ABC transporter / ABC-transporter, N-terminal domain / ATP-binding cassette transporter, PDR-like subfamily G, domain 1 / ATP-binding cassette transporter, PDR-like subfamily G, domain 2 / CDR ABC transporter / ABC-transporter N-terminal / ABC-2 type transporter / ABC-2 type transporter / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Pleiotropic ABC efflux transporter of multiple drugs CDR1
類似検索 - 構成要素
生物種Candida albicans SC5314 (酵母)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.08 Å
データ登録者Peng Y / Sun H / Yan ZF
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: Cryo-EM structures of Candida albicans Cdr1 reveal azole-substrate recognition and inhibitor blocking mechanisms.
著者: Ying Peng / Yan Lu / Hui Sun / Jinying Ma / Xiaomei Li / Xiaodan Han / Zhixiong Fang / Junming Tan / Yingchen Qiu / Tingting Qu / Meng Yin / Zhaofeng Yan /
要旨: In Candida albicans, Cdr1 pumps azole drugs out of the cells to reduce intracellular accumulation at detrimental concentrations, leading to azole-drug resistance. Milbemycin oxime, a veterinary anti- ...In Candida albicans, Cdr1 pumps azole drugs out of the cells to reduce intracellular accumulation at detrimental concentrations, leading to azole-drug resistance. Milbemycin oxime, a veterinary anti-parasitic drug, strongly and specifically inhibits Cdr1. However, how Cdr1 recognizes and exports azole drugs, and how milbemycin oxime inhibits Cdr1 remain unclear. Here, we report three cryo-EM structures of Cdr1 in distinct states: the apo state (Cdr1), fluconazole-bound state (Cdr1), and milbemycin oxime-inhibited state (Cdr1). Both the fluconazole substrate and the milbemycin oxime inhibitor are primarily recognized within the central cavity of Cdr1 through hydrophobic interactions. The fluconazole is suggested to be exported from the binding site into the environment through a lateral pathway driven by TM2, TM5, TM8 and TM11. Our findings uncover the inhibitory mechanism of milbemycin oxime, which inhibits Cdr1 through competition, hindering export, and obstructing substrate entry. These discoveries advance our understanding of Cdr1-mediated azole resistance in C. albicans and provide the foundation for the development of innovative antifungal drugs targeting Cdr1 to combat azole-drug resistance.
履歴
登録2024年7月22日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年9月18日-
マップ公開2024年9月18日-
更新2024年11月6日-
現状2024年11月6日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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添付画像

emd_60910.png

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_60910.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 40.6 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
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軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.09 Å/pix.
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= 239.36 Å		1.09 Å/pix.
x 220 pix.
= 239.36 Å		1.09 Å/pix.
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= 239.36 Å

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ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.088 Å
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表面レベル登録者による: 0.79
最小 - 最大-3.0852535 - 5.1175947
平均 (標準偏差)0.010151004 (±0.14034672)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ220220220
Spacing220220220
セルA=B=C: 239.36002 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_60910_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_60910_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : The Cryo-EM structure of Candida albicans Cdr1 in milbemycin oxim...

全体名称: The Cryo-EM structure of Candida albicans Cdr1 in milbemycin oxime-inhibited state
要素
  • 複合体: The Cryo-EM structure of Candida albicans Cdr1 in milbemycin oxime-inhibited state
    • タンパク質・ペプチド: Pleiotropic ABC efflux transporter of multiple drugs CDR1
  • リガンド: Pip2(20:4/18:0)
  • リガンド: milbemycin oxime

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超分子 #1: The Cryo-EM structure of Candida albicans Cdr1 in milbemycin oxim...

超分子名称: The Cryo-EM structure of Candida albicans Cdr1 in milbemycin oxime-inhibited state
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Candida albicans SC5314 (酵母)

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分子 #1: Pleiotropic ABC efflux transporter of multiple drugs CDR1

分子名称: Pleiotropic ABC efflux transporter of multiple drugs CDR1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Candida albicans SC5314 (酵母)
分子量理論値: 170.159656 KDa
組換発現生物種: Saccharomyces cerevisiae (パン酵母)
配列文字列: MSDSKMSSQD ESKLEKAISQ DSSSENHSIN EYHGFDAHTS ENIQNLARTF THDSFKDDSS AGLLKYLTHM SEVPGVNPYE HEEINNDQL NPDSENFNAK FWVKNLRKLF ESDPEYYKPS KLGIGYRNLR AYGVANDSDY QPTVTNALWK LATEGFRHFQ K DDDSRYFD ...文字列:
MSDSKMSSQD ESKLEKAISQ DSSSENHSIN EYHGFDAHTS ENIQNLARTF THDSFKDDSS AGLLKYLTHM SEVPGVNPYE HEEINNDQL NPDSENFNAK FWVKNLRKLF ESDPEYYKPS KLGIGYRNLR AYGVANDSDY QPTVTNALWK LATEGFRHFQ K DDDSRYFD ILKSMDAIMR PGELTVVLGR PGAGCSTLLK TIAVNTYGFH IGKESQITYD GLSPHDIERH YRGDVIYSAE TD VHFPHLS VGDTLEFAAR LRTPQNRGEG IDRETYAKHM ASVYMATYGL SHTRNTNVGN DFVRGVSGGE RKRVSIAEAS LSG ANIQCW DNATRGLDSA TALEFIRALK TSAVILDTTP LIAIYQCSQD AYDLFDKVVV LYEGYQIFFG KATKAKEYFE KMGW KCPQR QTTADFLTSL TNPAEREPLP GYEDKVPRTA QEFETYWKNS PEYAELTKEI DEYFVECERS NTRETYRESH VAKQS NNTR PASPYTVSFF MQVRYGVARN FLRMKGDPSI PIFSVFGQLV MGLILSSVFY NLSQTTGSFY YRGAAMFFAV LFNAFS SLL EIMSLFEARP IVEKHKKYAL YRPSADALAS IISELPVKLA MSMSFNFVFY FMVNFRRNPG RFFFYWLMCI WCTFVMS HL FRSIGAVSTS ISGAMTPATV LLLAMVIYTG FVIPTPSMLG WSRWINYINP VGYVFESLMV NEFHGREFQC AQYVPSGP G YENISRSNQV CTAVGSVPGN EMVSGTNYLA GAYQYYNSHK WRNLGITIGF AVFFLAIYIA LTEFNKGAMQ KGEIVLFLK GSLKKHKRKT AASNKGDIEA GPVAGKLDYQ DEAEAVNNEK FTEKGSTGSV DFPENREIFF WRDLTYQVKI KKEDRVILDH VDGWVKPGQ ITALMGASGA GKTTLLNCLS ERVTTGIITD GERLVNGHAL DSSFQRSIGY VQQQDVHLET TTVREALQFS A YLRQSNKI SKKEKDDYVD YVIDLLEMTD YADALVGVAG EGLNVEQRKR LTIGVELVAK PKLLLFLDEP TSGLDSQTAW SI CKLMRKL ADHGQAILCT IHQPSALIMA EFDRLLFLQK GGRTAYFGEL GENCQTMINY FEKYGADPCP KEANPAEWML QVV GAAPGS HAKQDYFEVW RNSSEYQAVR EEINRMEAEL SKLPRDNDPE ALLKYAAPLW KQYLLVSWRT IVQDWRSPGY IYSK IFLVV SAALFNGFSF FKAKNNMQGL QNQMFSVFMF FIPFNTLVQQ MLPYFVKQRD VYEVREAPSR TFSWFAFIAG QITSE IPYQ VAVGTIAFFC WYYPLGLYNN ATPTDSVNPR GVLMWMLVTA FYVYTATMGQ LCMSFSELAD NAANLATLLF TMCLNF CGV LAGPDVLPGF WIFMYRCNPF TYLVQAMLST GLANTFVKCA EREYVSVKPP NGESCSTYLD PYIKFAGGYF ETRNDGS CA FCQMSSTNTF LKSVNSLYSE RWRNFGIFIA FIAINIILTV IFYWLARVPK GNREKKNKK

UniProtKB: Pleiotropic ABC efflux transporter of multiple drugs CDR1

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分子 #2: Pip2(20:4/18:0)

分子名称: Pip2(20:4/18:0) / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: A1L26
分子量理論値: 1.047088 KDa

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分子 #3: milbemycin oxime

分子名称: milbemycin oxime / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: A1L27
分子量理論値: 555.702 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 55.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.1 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.08 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 427519
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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