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- EMDB-60798: Cryo-EM structure of human TRPV4 intracellular domain in complex ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-60798
タイトルCryo-EM structure of human TRPV4 intracellular domain in complex with GTPase RhoA
マップデータ
試料
  • 複合体: Cryo-EM structure of human TRPV4 intracellular domain in complex with GTPase RhoA
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
    • タンパク質・ペプチド: Transforming protein RhoA
  • リガンド: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE
  • リガンド: MAGNESIUM ION
キーワードComplex / MEMBRANE PROTEIN / Hydrolase
機能・相同性
機能・相同性情報


stretch-activated, monoatomic cation-selective, calcium channel activity / blood vessel endothelial cell delamination / regulation of response to osmotic stress / osmosensor activity / vasopressin secretion / positive regulation of striated muscle contraction / calcium ion import into cytosol / negative regulation of brown fat cell differentiation / positive regulation of microtubule depolymerization / positive regulation of macrophage inflammatory protein 1 alpha production ...stretch-activated, monoatomic cation-selective, calcium channel activity / blood vessel endothelial cell delamination / regulation of response to osmotic stress / osmosensor activity / vasopressin secretion / positive regulation of striated muscle contraction / calcium ion import into cytosol / negative regulation of brown fat cell differentiation / positive regulation of microtubule depolymerization / positive regulation of macrophage inflammatory protein 1 alpha production / hyperosmotic salinity response / positive regulation of chemokine (C-X-C motif) ligand 1 production / positive regulation of chemokine (C-C motif) ligand 5 production / cartilage development involved in endochondral bone morphogenesis / alpha-beta T cell lineage commitment / aortic valve formation / mitotic cleavage furrow formation / positive regulation of lipase activity / bone trabecula morphogenesis / endothelial tube lumen extension / skeletal muscle satellite cell migration / positive regulation of vascular associated smooth muscle contraction / angiotensin-mediated vasoconstriction involved in regulation of systemic arterial blood pressure / SLIT2:ROBO1 increases RHOA activity / RHO GTPases Activate Rhotekin and Rhophilins / Roundabout signaling pathway / negative regulation of intracellular steroid hormone receptor signaling pathway / Axonal growth inhibition (RHOA activation) / Axonal growth stimulation / cellular hypotonic salinity response / cleavage furrow formation / regulation of neural precursor cell proliferation / cellular hypotonic response / cortical microtubule organization / regulation of modification of postsynaptic actin cytoskeleton / regulation of osteoblast proliferation / forebrain radial glial cell differentiation / multicellular organismal-level water homeostasis / regulation of modification of postsynaptic structure / apical junction assembly / cell junction assembly / negative regulation of cell migration involved in sprouting angiogenesis / cellular response to chemokine / establishment of epithelial cell apical/basal polarity / positive regulation of vascular permeability / beta selection / regulation of systemic arterial blood pressure by endothelin / osmosensory signaling pathway / negative regulation of oxidative phosphorylation / negative regulation of motor neuron apoptotic process / RHO GTPases Activate ROCKs / negative regulation of cell size / RHO GTPases activate CIT / cell-cell junction assembly / Sema4D induced cell migration and growth-cone collapse / PCP/CE pathway / cellular response to osmotic stress / positive regulation of monocyte chemotactic protein-1 production / RHO GTPases activate KTN1 / calcium ion import / cell volume homeostasis / positive regulation of podosome assembly / apolipoprotein A-I-mediated signaling pathway / positive regulation of alpha-beta T cell differentiation / Sema4D mediated inhibition of cell attachment and migration / wound healing, spreading of cells / positive regulation of leukocyte adhesion to vascular endothelial cell / PI3K/AKT activation / Wnt signaling pathway, planar cell polarity pathway / motor neuron apoptotic process / odontogenesis / ossification involved in bone maturation / regulation of aerobic respiration / regulation of focal adhesion assembly / TRP channels / negative chemotaxis / apical junction complex / cortical actin cytoskeleton / EPHA-mediated growth cone collapse / myosin binding / stress fiber assembly / positive regulation of cytokinesis / regulation of neuron projection development / diet induced thermogenesis / positive regulation of macrophage chemotaxis / RHOC GTPase cycle / cellular response to cytokine stimulus / cerebral cortex cell migration / ERBB2 Regulates Cell Motility / microtubule polymerization / cleavage furrow / semaphorin-plexin signaling pathway / calcium ion import across plasma membrane / androgen receptor signaling pathway / ficolin-1-rich granule membrane / RHOA GTPase cycle / mitotic spindle assembly / negative regulation of cell-substrate adhesion / alpha-tubulin binding / Rho protein signal transduction
類似検索 - 分子機能
Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 / Small GTPase Rho / Small GTPase Rho domain profile. / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1-4 / Transient receptor potential cation channel subfamily V / Ankyrin repeat / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family ...Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 / Small GTPase Rho / Small GTPase Rho domain profile. / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1-4 / Transient receptor potential cation channel subfamily V / Ankyrin repeat / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Rab subfamily of small GTPases / Ankyrin repeat / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Transforming protein RhoA / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.16 Å
データ登録者Yuan Z / Ruan SS / Li SL
資金援助 中国, 2件
OrganizationGrant number国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)82425104 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)82150208 中国
引用ジャーナル: Circulation / 年: 2025
タイトル: Inactivation of RhoA for Hypertension Treatment Through the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 Axis.
著者: Jiawen Wang / Zhen Yuan / Na Yu / Qian Jiao / Honglei Zhou / Wenjie Liao / Jiwei Shan / Shanshan Ruan / Yi Zhao / Ya Mo / Luyao Qi / Tiejun Li / Jianjun Fu / Bowen Ke / Yufang Xu / Xuhong ...著者: Jiawen Wang / Zhen Yuan / Na Yu / Qian Jiao / Honglei Zhou / Wenjie Liao / Jiwei Shan / Shanshan Ruan / Yi Zhao / Ya Mo / Luyao Qi / Tiejun Li / Jianjun Fu / Bowen Ke / Yufang Xu / Xuhong Qian / Jian Zhang / Zhenjiang Zhao / Shiliang Li / Rui Wang / Honglin Li
要旨: BACKGROUND: The RhoA (Ras homolog family member A) signaling pathway is pivotal in regulating vascular smooth muscle cells (VSMCs) function and blood pressure homeostasis. Current inhibitors of the ...BACKGROUND: The RhoA (Ras homolog family member A) signaling pathway is pivotal in regulating vascular smooth muscle cells (VSMCs) function and blood pressure homeostasis. Current inhibitors of the RhoA signaling pathway are limited in hypertension treatment, suffering from poor efficacy, insufficient specificity, and developmental challenges.
手法: Cryo-electron microscopy (EM), proximity ligation assay (PLA), and site-directed mutagenesis were used to explore the mechanism of RhoA activity regulation. VSMC, hypertensive animal models, ...手法: Cryo-electron microscopy (EM), proximity ligation assay (PLA), and site-directed mutagenesis were used to explore the mechanism of RhoA activity regulation. VSMC, hypertensive animal models, and Myh11-CRE (smooth muscle-specific RhoGDI1 knockout) mice were used to investigate the role of the TRPV4 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 4)-RhoA-RhoGDI1 (Rho GDP dissociation inhibitor 1) axis in hypertension.
RESULTS: AH001 ((R)-1-(3-ethylphenyl) ethane-1,2-diol) was identified as a novel inhibitor of the RhoA signaling pathway. It targets the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 axis to effectively sequester inactive RhoA- ...RESULTS: AH001 ((R)-1-(3-ethylphenyl) ethane-1,2-diol) was identified as a novel inhibitor of the RhoA signaling pathway. It targets the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 axis to effectively sequester inactive RhoA-GDP in the plasma membrane and cytoplasm, which is distinct from typical RhoA inhibition modes. The cryo-EM structure of the TRPV4-RhoA complex showed that AH001-bound TRPV4 adopts a closed state with RhoA in an inactive GDP-bound state. Functional studies further revealed that AH001 reduced the pool of active RhoA by enhancing TRPV4-RhoA binding and facilitating RhoGDI1-RhoA interaction in VSMC. This inhibition notably decreased both acute and long-term blood pressure and prevented vascular remodeling in Ang II-induced hypertensive mice and spontaneously hypertensive rats. However, these antihypertensive effects were weakened in and Myh11-CRE mice. Additionally, AH001 effectively inhibited VSMC contraction via the RhoA/ROCK (Rho-associated protein kinase)/MYPT1 (myosin phosphatase target subunit 1)/MLC (myosin light chain 2) signaling pathway and suppressed VSMC phenotype switching to myofibroblasts through the RhoA/ROCK/LIMK1 (LIM domain kinase)/cofilin/MRTF-A (myocardin-related transcription factor A)/SRF (serum response factor) signaling cascade. TRPV4 and RhoGDI1 knockdown attenuated AH001's inhibition of VSMC contraction and phenotypic switching to myofibroblasts.
CONCLUSIONS: This study revealed a novel mode of RhoA signaling inhibition targeting the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 axis, offering new insights for future antihypertensive drug development and proposing ...CONCLUSIONS: This study revealed a novel mode of RhoA signaling inhibition targeting the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 axis, offering new insights for future antihypertensive drug development and proposing innovative strategies for targeting challenging Rho GTPases.
履歴
登録2024年7月13日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年5月28日-
マップ公開2025年5月28日-
更新2025年7月2日-
現状2025年7月2日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_60798.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_60798.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

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その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.08 Å/pix.
x 320 pix.
= 345.6 Å		1.08 Å/pix.
x 320 pix.
= 345.6 Å		1.08 Å/pix.
x 320 pix.
= 345.6 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.08 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.72
最小 - 最大-3.7341025 - 5.629144
平均 (標準偏差)-0.0022576938 (±0.07585183)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 345.6 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_60798_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_60798_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Cryo-EM structure of human TRPV4 intracellular domain in complex ...

全体名称: Cryo-EM structure of human TRPV4 intracellular domain in complex with GTPase RhoA
要素
  • 複合体: Cryo-EM structure of human TRPV4 intracellular domain in complex with GTPase RhoA
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
    • タンパク質・ペプチド: Transforming protein RhoA
  • リガンド: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE
  • リガンド: MAGNESIUM ION

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超分子 #1: Cryo-EM structure of human TRPV4 intracellular domain in complex ...

超分子名称: Cryo-EM structure of human TRPV4 intracellular domain in complex with GTPase RhoA
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4

分子名称: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 73.038719 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: VFNRPILFDI VSRGSTADLD GLLPFLLTHK KRLTDEEFRE PSTGKTCLPK ALLNLSNGRN DTIPVLLDIA ERTGNMREFI NSPFRDIYY RGQTALHIAI ERRCKHYVEL LVAQGADVHA QARGRFFQPK DEGGYFYFGE LPLSLAACTN QPHIVNYLTE N PHKKADMR ...文字列:
VFNRPILFDI VSRGSTADLD GLLPFLLTHK KRLTDEEFRE PSTGKTCLPK ALLNLSNGRN DTIPVLLDIA ERTGNMREFI NSPFRDIYY RGQTALHIAI ERRCKHYVEL LVAQGADVHA QARGRFFQPK DEGGYFYFGE LPLSLAACTN QPHIVNYLTE N PHKKADMR RQDSRGNTVL HALVAIADNT RENTKFVTKM YDLLLLKCAR LFPDSNLEAV LNNDGLSPLM MAAKTGKIGI FQ HIIRREV TDEDTRHLSR KFKDWAYGPV YSSLYDLSSL DTCGEEASVL EILVYNSKIE NRHEMLAVEP INELLRDKWR KFG AVSFYI NVVSYLCAMV IFTLTAYYQP LEGTPPYPYR TTVDYLRLAG EVITLFTGVL FFFTNIKDLF MKKCPGVNSL FIDG SFQLL YFIYSVLVIV SAALYLAGIE AYLAVMVFAL VLGWMNALYF TRGLKLTGTY SIMIQKILFK DLFRFLLVYL LFMIG YASA LVSLLNPCAN MKVCNEDQTN CTVPTYPSCR DSETFSTFLL DLFKLTIGMG DLEMLSSTKY PVVFIILLVT YIILTF VLL LNMLIALMGE TVGQVSKESK HIWKLQWATT ILDIERSFPV FLRKAFRSGE MVTVGKSSDG TPDRRWCFRV DEVNWSH

UniProtKB: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4

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分子 #2: Transforming protein RhoA

分子名称: Transforming protein RhoA / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: small monomeric GTPase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 21.799158 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MAAIRKKLVI VGDGACGKTC LLIVFSKDQF PEVYVPTVFE NYVADIEVDG KQVELALWDT AGQEDYDRLR PLSYPDTDVI LMCFSIDSP DSLENIPEKW TPEVKHFCPN VPIILVGNKK DLRNDEHTRR ELAKMKQEPV KPEEGRDMAN RIGAFGYMEC S AKTKDGVR ...文字列:
MAAIRKKLVI VGDGACGKTC LLIVFSKDQF PEVYVPTVFE NYVADIEVDG KQVELALWDT AGQEDYDRLR PLSYPDTDVI LMCFSIDSP DSLENIPEKW TPEVKHFCPN VPIILVGNKK DLRNDEHTRR ELAKMKQEPV KPEEGRDMAN RIGAFGYMEC S AKTKDGVR EVFEMATRAA LQARRGKKKS GCLVL

UniProtKB: Transforming protein RhoA

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分子 #3: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE

分子名称: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: GDP
分子量理論値: 443.201 Da
Chemical component information

ChemComp-GDP:
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP / GDP, エネルギー貯蔵分子*YM

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分子 #4: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOCONTINUUM (6k x 4k)
平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系倍率（補正後）: 64000 / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: NONE
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.16 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 132000
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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