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- EMDB-60647: Cryo-EM structure of the human P2X3 receptor-compound 26a complex -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-60647
タイトルCryo-EM structure of the human P2X3 receptor-compound 26a complex
マップデータ
試料
  • 複合体: Human P2X3 receptor-compound 26a complex
    • タンパク質・ペプチド: P2X purinoceptor 3
  • リガンド: 4-[2-cyclopropyl-7-[[(1~{R})-1-naphthalen-2-ylethyl]amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]piperazine-1-carboxamide
  • リガンド: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: MAGNESIUM ION
キーワードP2X3 receptor / compound 26a / Cryo-EM / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Platelet homeostasis / extracellularly ATP-gated monoatomic cation channel activity / purinergic nucleotide receptor activity / Elevation of cytosolic Ca2+ levels / peristalsis / urinary bladder smooth muscle contraction / neuromuscular synaptic transmission / response to carbohydrate / inorganic cation transmembrane transport / cellular response to ATP ...Platelet homeostasis / extracellularly ATP-gated monoatomic cation channel activity / purinergic nucleotide receptor activity / Elevation of cytosolic Ca2+ levels / peristalsis / urinary bladder smooth muscle contraction / neuromuscular synaptic transmission / response to carbohydrate / inorganic cation transmembrane transport / cellular response to ATP / positive regulation of calcium ion transport into cytosol / protein homotrimerization / behavioral response to pain / response to mechanical stimulus / positive regulation of calcium-mediated signaling / response to cold / hippocampal mossy fiber to CA3 synapse / establishment of localization in cell / Schaffer collateral - CA1 synapse / calcium ion transmembrane transport / regulation of synaptic plasticity / sensory perception of taste / response to heat / response to hypoxia / receptor complex / postsynapse / axon / signal transduction / ATP binding / metal ion binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
P2X3 purinoceptor / : / ATP P2X receptors signature. / ATP P2X receptor / P2X purinoreceptor / P2X purinoreceptor extracellular domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
P2X purinoceptor 3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.61 Å
データ登録者Kim S / Kim GR / Kim YO / Han X / Nagel J / Kim J / Song DI / Muller CE / Yoon MH / Jin MS / Kim YC
資金援助 韓国, 1件
OrganizationGrant number国
National Research Foundation (NRF, Korea)NRF-2022R1A2C1091278 韓国
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2024
タイトル: Discovery of Triazolopyrimidine Derivatives as Selective P2X3 Receptor Antagonists Binding to an Unprecedented Allosteric Site as Evidenced by Cryo-Electron Microscopy.
著者: Ga-Ram Kim / Subin Kim / Yeo-Ok Kim / Xuehao Han / Jessica Nagel / Jihyun Kim / Dahin Irene Song / Christa E Müller / Myung-Ha Yoon / Mi Sun Jin / Yong-Chul Kim /
要旨: The P2X3 receptor (P2X3R), an ATP-gated cation channel predominantly expressed in C- and Aδ-primary afferent neurons, has been proposed as a drug target for neurological inflammatory diseases, e.g., ...The P2X3 receptor (P2X3R), an ATP-gated cation channel predominantly expressed in C- and Aδ-primary afferent neurons, has been proposed as a drug target for neurological inflammatory diseases, e.g., neuropathic pain, and chronic cough. Aiming to develop novel, selective P2X3R antagonists, tetrazolopyrimidine-based hit compound was optimized through structure-activity relationship studies by modifying the tetrazole core as well as side chain substituents. The optimized antagonist , featuring a cyclopropane-substituted triazolopyrimidine core, displayed potent P2X3R-antagonistic activity (IC = 54.9 nM), 20-fold selectivity versus the heteromeric P2X2/3R, and high selectivity versus other P2XR subtypes. Noncompetitive P2X3R blockade was experimentally confirmed by calcium influx assays. Cryo-electron microscopy revealed that stabilizes the P2X3R in its desensitized state, acting as a molecular barrier to prevent ions from accessing the central pore. In vivo studies in a rat neuropathic pain model (spinal nerve ligation) showed dose-dependent antiallodynic effects of , thus presenting a novel, promising lead structure.
履歴
登録2024年6月26日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年9月4日-
マップ公開2024年9月4日-
更新2024年11月27日-
現状2024年11月27日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_60647.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_60647.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 59.6 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

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明度
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その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.97 Å/pix.
x 250 pix.
= 242.5 Å		0.97 Å/pix.
x 250 pix.
= 242.5 Å		0.97 Å/pix.
x 250 pix.
= 242.5 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.97 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.078
最小 - 最大-0.29735062 - 0.74879724
平均 (標準偏差)0.0017253545 (±0.02073309)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ250250250
Spacing250250250
セルA=B=C: 242.5 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_60647_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_60647_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Human P2X3 receptor-compound 26a complex

全体名称: Human P2X3 receptor-compound 26a complex
要素
  • 複合体: Human P2X3 receptor-compound 26a complex
    • タンパク質・ペプチド: P2X purinoceptor 3
  • リガンド: 4-[2-cyclopropyl-7-[[(1~{R})-1-naphthalen-2-ylethyl]amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]piperazine-1-carboxamide
  • リガンド: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: MAGNESIUM ION

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超分子 #1: Human P2X3 receptor-compound 26a complex

超分子名称: Human P2X3 receptor-compound 26a complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: P2X purinoceptor 3

分子名称: P2X purinoceptor 3 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 3 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 40.37352 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: DFFTYETPKV IVVKSWTIGI INRVVQLLII SYFVGWVFLH EKAYQVRDTA IESSVVTKVK GSGLYANRVM DVSDYVTPPQ GTSVFVIIT KMIVTENQMQ GFCPESEEKY RCVSDSQCGP ERLPGGGILT GRCVNYSSVL RTCEIQGWCP TEVDTVETPI M MEAENFTI ...文字列:
DFFTYETPKV IVVKSWTIGI INRVVQLLII SYFVGWVFLH EKAYQVRDTA IESSVVTKVK GSGLYANRVM DVSDYVTPPQ GTSVFVIIT KMIVTENQMQ GFCPESEEKY RCVSDSQCGP ERLPGGGILT GRCVNYSSVL RTCEIQGWCP TEVDTVETPI M MEAENFTI FIKNSIRFPL FNFEKGNLLP NLTARDMKTC RFHPDKDPFC PILRVGDVVK FAGQDFAKLA RTGGVLGIKI GW VCDLDKA WDQCIPKYSF TRLDSVSEKS SVSPGYNFRF AKYYKMENGS EYRTLLKAFG IRFDVLVYGN AGKFNIIPTI ISS VAAFTS VGVGTVLCDI ILLNFLKGAD QYKAKKFEEV NET

UniProtKB: P2X purinoceptor 3

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分子 #2: 4-[2-cyclopropyl-7-[[(1~{R})-1-naphthalen-2-ylethyl]amino]-[1,2,4...

分子名称: 4-[2-cyclopropyl-7-[[(1~{R})-1-naphthalen-2-ylethyl]amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]piperazine-1-carboxamide
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 3 / 式: A1L2M
分子量理論値: 456.543 Da

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分子 #3: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE

分子名称: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 3 / 式: ATP
分子量理論値: 507.181 Da
Chemical component information

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

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分子 #4: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 9 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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分子 #5: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 3 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.61 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 588130
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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