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万見
- EMDB-60576: Cryo-EM Structure of pimozide-bound hERG Channel -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-60576
タイトルCryo-EM Structure of pimozide-bound hERG Channel
マップデータ
試料
  • 複合体: potassium channel
    • タンパク質・ペプチド: Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2
  • リガンド: 3-[1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperidin-4-yl]-1~{H}-benzimidazol-2-one
キーワードdrug toxicity / potassium ion / hERG / cryo-EM / MEMBRANE PROTEIN / TRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


inward rectifier potassium channel complex / negative regulation of potassium ion export across plasma membrane / regulation of heart rate by hormone / Phase 3 - rapid repolarisation / membrane repolarization during action potential / negative regulation of potassium ion transmembrane transport / membrane repolarization during ventricular cardiac muscle cell action potential / membrane repolarization during cardiac muscle cell action potential / potassium ion export across plasma membrane / voltage-gated potassium channel activity involved in ventricular cardiac muscle cell action potential repolarization ...inward rectifier potassium channel complex / negative regulation of potassium ion export across plasma membrane / regulation of heart rate by hormone / Phase 3 - rapid repolarisation / membrane repolarization during action potential / negative regulation of potassium ion transmembrane transport / membrane repolarization during ventricular cardiac muscle cell action potential / membrane repolarization during cardiac muscle cell action potential / potassium ion export across plasma membrane / voltage-gated potassium channel activity involved in ventricular cardiac muscle cell action potential repolarization / regulation of membrane repolarization / membrane repolarization / positive regulation of potassium ion transmembrane transport / delayed rectifier potassium channel activity / Voltage gated Potassium channels / membrane depolarization during action potential / inward rectifier potassium channel activity / potassium ion homeostasis / ventricular cardiac muscle cell action potential / regulation of potassium ion transmembrane transport / regulation of ventricular cardiac muscle cell membrane repolarization / potassium ion import across plasma membrane / regulation of heart rate by cardiac conduction / voltage-gated potassium channel activity / voltage-gated potassium channel complex / cardiac muscle contraction / potassium ion transmembrane transport / regulation of membrane potential / potassium ion transport / cellular response to xenobiotic stimulus / scaffold protein binding / transcription cis-regulatory region binding / ubiquitin protein ligase binding / perinuclear region of cytoplasm / positive regulation of DNA-templated transcription / cell surface / protein homodimerization activity / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Potassium channel, voltage-dependent, ERG / : / Potassium channel, voltage-dependent, EAG/ELK/ERG / PAS domain / PAS-associated, C-terminal / PAC domain profile. / PAC motif / Motif C-terminal to PAS motifs (likely to contribute to PAS structural domain) / Cyclic nucleotide-monophosphate binding domain / Cyclic nucleotide-binding domain ...Potassium channel, voltage-dependent, ERG / : / Potassium channel, voltage-dependent, EAG/ELK/ERG / PAS domain / PAS-associated, C-terminal / PAC domain profile. / PAC motif / Motif C-terminal to PAS motifs (likely to contribute to PAS structural domain) / Cyclic nucleotide-monophosphate binding domain / Cyclic nucleotide-binding domain / cAMP/cGMP binding motif profile. / Cyclic nucleotide-binding domain / Cyclic nucleotide-binding domain superfamily / PAS repeat profile. / PAS domain / RmlC-like jelly roll fold / PAS domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
Voltage-gated inwardly rectifying potassium channel KCNH2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.18 Å
データ登録者Miyashita Y / Moriya T / Kato T / Kawasaki M / Yasuda Y / Adachi N / Suzuki K / Ogasawara S / Saito T / Senda T / Murata T
資金援助 日本, 2件
OrganizationGrant number国
Japan Agency for Medical Research and Development (AMED) 日本
Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) 日本
引用ジャーナル: Structure / 年: 2024
タイトル: Improved higher resolution cryo-EM structures reveal the binding modes of hERG channel inhibitors.
著者: Yasuomi Miyashita / Toshio Moriya / Takafumi Kato / Masato Kawasaki / Satoshi Yasuda / Naruhiko Adachi / Kano Suzuki / Satoshi Ogasawara / Tetsuichiro Saito / Toshiya Senda / Takeshi Murata /
要旨: During drug discovery, it is crucial to exclude compounds with toxic effects. The human ether-à-go-go-related gene (hERG) channel is essential for maintaining cardiac repolarization and is a ...During drug discovery, it is crucial to exclude compounds with toxic effects. The human ether-à-go-go-related gene (hERG) channel is essential for maintaining cardiac repolarization and is a critical target in drug safety evaluation due to its role in drug-induced arrhythmias. Inhibition of the hERG channel can lead to severe cardiac issues, including Torsades de Pointes tachycardia. Understanding hERG inhibition mechanisms is essential to avoid these toxicities. Several structural studies have elucidated the interactions between inhibitors and hERG. However, orientation and resolution issues have so far limited detailed insights. Here, we used digitonin to analyze the apo state of hERG, which resolved orientation issues and improved the resolution. We determined the structure of hERG bound to astemizole, showing a clear map in the pore pathway. Using this strategy, we also analyzed the binding modes of E-4031 and pimozide. These insights into inhibitor interactions with hERG may aid safer drug design and enhance cardiac safety.
履歴
登録2024年6月18日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年9月18日-
マップ公開2024年9月18日-
更新2024年10月9日-
現状2024年10月9日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_60576.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_60576.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 298.8 Å		0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 298.8 Å		0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 298.8 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.83 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.15
最小 - 最大-0.92635894 - 1.3107011
平均 (標準偏差)0.0008559644 (±0.023152282)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 298.8 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_60576_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_60576_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_60576_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : potassium channel

全体名称: potassium channel
要素
  • 複合体: potassium channel
    • タンパク質・ペプチド: Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2
  • リガンド: 3-[1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperidin-4-yl]-1~{H}-benzimidazol-2-one

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超分子 #1: potassium channel

超分子名称: potassium channel / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2

分子名称: Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 91.792086 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MPVRRGHVAP QNTFLDTIIR KFEGQSRKFI IANARVENCA VIYCNDGFCE LCGYSRAEVM QRPCTCDFLH GPRTQRRAAA QIAQALLGA EERKVEIAFY RKDGSCFLCL VDVVPVKNED GAVIMFILNF EVVMEKDMVG SSPTSDREII APKIKERTHN V TEKVTQVL ...文字列:
MPVRRGHVAP QNTFLDTIIR KFEGQSRKFI IANARVENCA VIYCNDGFCE LCGYSRAEVM QRPCTCDFLH GPRTQRRAAA QIAQALLGA EERKVEIAFY RKDGSCFLCL VDVVPVKNED GAVIMFILNF EVVMEKDMVG SSPTSDREII APKIKERTHN V TEKVTQVL SLGADVLPEY KLQAPRIHRW TILHYSPFKA VWDWLILLLV IYTAVFTPYS AAFLLKETEE GPPATECGYA CQ PLAVVDL IVDIMFIVDI LINFRTTYVN ANEEVVSHPG RIAVHYFKGW FLIDMVAAIP FDLLIFGSGS EELIGLLKTA RLL RLVRVA RKLDRYSEYG AAVLFLLMCT FALIAHWLAC IWYAIGNMEQ PHMDSRIGWL HNLGDQIGKP YNSSGLGGPS IKDK YVTAL YFTFSSLTSV GFGNVSPNTN SEKIFSICVM LIGSLMYASI FGNVSAIIQR LYSGTARYHT QMLRVREFIR FHQIP NPLR QRLEEYFQHA WSYTNGIDMN AVLKGFPECL QADICLHLNR SLLQHCKPFR GATKGCLRAL AMKFKTTHAP PGDTLV HAG DLLTALYFIS RGSIEILRGD VVVAILGKND IFGEPLNLYA RPGKSNGDVR ALTYCDLHKI HRDDLLEVLD MYPEFSD HF WSSLEITFNL RDTNMIPGGR QYQELPRCPA PTPSLLNIPL SSPGRRPRGD VESRLDALQR QLNRLETRLS ADMATVLQ L LQRQMTLVPP AYSAVTTPGP GPTSTSPLLP VSPLPTLTLD SLSQVSQFMA CEELPPGAPE LPQEGPTRRL SLPGQLGAL TSQPLHRHGS DPGSLEVLFQ

UniProtKB: Voltage-gated inwardly rectifying potassium channel KCNH2, Voltage-gated inwardly rectifying potassium channel KCNH2, Voltage-gated inwardly rectifying potassium channel KCNH2

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分子 #2: 3-[1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperidin-4-yl]-1~{H}-benzimid...

分子名称: 3-[1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperidin-4-yl]-1~{H}-benzimidazol-2-one
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: 1II
分子量理論値: 461.546 Da
Chemical component information

ChemComp-1II:
3-[1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperidin-4-yl]-1~{H}-benzimidazol-2-one / ピモジド

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.18 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 98139
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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