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- EMDB-51336: Cryo-EM map of KBTBD4 WT-HDAC2-CoREST1 2:1:1 complex mediated by ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-51336
タイトルCryo-EM map of KBTBD4 WT-HDAC2-CoREST1 2:1:1 complex mediated by molecular glue UM171
マップデータ
試料
  • 複合体: KBTBD4 WT-HDAC2-CoREST1 2:1:1 complex mediated by molecular glue UM171
    • タンパク質・ペプチド: KBTBD4
    • タンパク質・ペプチド: HDAC2
    • タンパク質・ペプチド: CoREST1
キーワードE3 ligase / deacetylase / ubiquitylation / transcription / molecular glue / complex / LIGASE
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of male mating behavior / protein de-2-hydroxyisobutyrylase activity / protein lysine delactylase activity / negative regulation of dendritic spine development / p75NTR negatively regulates cell cycle via SC1 / epidermal cell differentiation / positive regulation of megakaryocyte differentiation / histone decrotonylase activity / fungiform papilla formation / positive regulation of interleukin-1 production ...positive regulation of male mating behavior / protein de-2-hydroxyisobutyrylase activity / protein lysine delactylase activity / negative regulation of dendritic spine development / p75NTR negatively regulates cell cycle via SC1 / epidermal cell differentiation / positive regulation of megakaryocyte differentiation / histone decrotonylase activity / fungiform papilla formation / positive regulation of interleukin-1 production / behavioral response to ethanol / NuRD complex / regulation of cell fate specification / negative regulation of transcription by competitive promoter binding / EGR2 and SOX10-mediated initiation of Schwann cell myelination / negative regulation of stem cell population maintenance / histone deacetylase activity, hydrolytic mechanism / ESC/E(Z) complex / histone deacetylase / regulation of stem cell differentiation / cardiac muscle hypertrophy / cellular response to dopamine / STAT3 nuclear events downstream of ALK signaling / DNA repair complex / response to caffeine / protein lysine deacetylase activity / 加水分解酵素; ペプチド以外のCN結合加水分解酵素; 鎖状アミドに作用 / embryonic digit morphogenesis / histone deacetylase activity / positive regulation of intracellular estrogen receptor signaling pathway / Notch-HLH transcription pathway / Sin3-type complex / positive regulation of stem cell population maintenance / eyelid development in camera-type eye / odontogenesis of dentin-containing tooth / dendrite development / histone methyltransferase complex / response to amyloid-beta / positive regulation of proteolysis / positive regulation of oligodendrocyte differentiation / RNA Polymerase I Transcription Initiation / histone deacetylase complex / Regulation of MECP2 expression and activity / progesterone receptor signaling pathway / hair follicle placode formation / response to hyperoxia / NF-kappaB binding / FOXO-mediated transcription of oxidative stress, metabolic and neuronal genes / positive regulation of epithelial to mesenchymal transition / cellular response to transforming growth factor beta stimulus / Transcriptional regulation of brown and beige adipocyte differentiation by EBF2 / MECP2 regulates neuronal receptors and channels / Regulation of TP53 Activity through Acetylation / cellular response to retinoic acid / heat shock protein binding / transcription repressor complex / SUMOylation of chromatin organization proteins / negative regulation of cell migration / response to amphetamine / Regulation of PTEN gene transcription / ERCC6 (CSB) and EHMT2 (G9a) positively regulate rRNA expression / erythrocyte differentiation / transcription coregulator binding / Regulation of endogenous retroelements by KRAB-ZFP proteins / response to nicotine / response to cocaine / Regulation of endogenous retroelements by Piwi-interacting RNAs (piRNAs) / HDACs deacetylate histones / negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway / promoter-specific chromatin binding / NOTCH1 Intracellular Domain Regulates Transcription / circadian regulation of gene expression / Constitutive Signaling by NOTCH1 PEST Domain Mutants / Constitutive Signaling by NOTCH1 HD+PEST Domain Mutants / NoRC negatively regulates rRNA expression / protein modification process / histone deacetylase binding / cellular response to hydrogen peroxide / positive regulation of tumor necrosis factor production / transcription corepressor activity / heterochromatin formation / negative regulation of neuron projection development / cellular response to heat / Factors involved in megakaryocyte development and platelet production / chromatin organization / response to lipopolysaccharide / histone binding / transcription regulator complex / Potential therapeutics for SARS / RNA polymerase II-specific DNA-binding transcription factor binding / chromosome, telomeric region / chromatin remodeling / response to xenobiotic stimulus / negative regulation of gene expression / negative regulation of DNA-templated transcription / positive regulation of cell population proliferation / chromatin binding / regulation of transcription by RNA polymerase II / negative regulation of apoptotic process / chromatin
類似検索 - 分子機能
Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / KBTBD4, BTB/POZ domain / KBTBD4, BACK domain / Kelch repeat type 2 / Kelch motif / : / Helical region in REST corepressor / : / ELM2 domain / ELM2 domain ...Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / KBTBD4, BTB/POZ domain / KBTBD4, BACK domain / Kelch repeat type 2 / Kelch motif / : / Helical region in REST corepressor / : / ELM2 domain / ELM2 domain / ELM2 domain profile. / ELM2 / Histone deacetylase / BTB-kelch protein / BTB/Kelch-associated / BTB And C-terminal Kelch / BTB And C-terminal Kelch / SANT domain profile. / SANT domain / Kelch-type beta propeller / Myb-like DNA-binding domain / : / Histone deacetylase family / Histone deacetylase domain / Histone deacetylase domain superfamily / Histone deacetylase domain / Ureohydrolase domain superfamily / BTB/POZ domain / BTB domain profile. / SANT SWI3, ADA2, N-CoR and TFIIIB'' DNA-binding domains / SANT/Myb domain / Broad-Complex, Tramtrack and Bric a brac / BTB/POZ domain / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Homeobox-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Histone deacetylase 2 / Isoform 1 of Histone deacetylase 2 / Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / Isoform 1 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / REST corepressor 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.3 Å
データ登録者Chen Z / Chi G / Pike ACW / Montes B / Bullock AN
資金援助 英国, スイス, 2件
OrganizationGrant number国
Cancer Research UKDRCNPG-May21/100002 英国
Innovative Medicines Initiative875510 スイス
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Structural mimicry of UM171 and neomorphic cancer mutants co-opts E3 ligase KBTBD4 for HDAC1/2 recruitment.
著者: Zhuoyao Chen / Gamma Chi / Timea Balo / Xiangrong Chen / Beatriz Ralsi Montes / Steven C Clifford / Vincenzo D'Angiolella / Timea Szabo / Arpad Kiss / Tibor Novak / András Herner / András ...著者: Zhuoyao Chen / Gamma Chi / Timea Balo / Xiangrong Chen / Beatriz Ralsi Montes / Steven C Clifford / Vincenzo D'Angiolella / Timea Szabo / Arpad Kiss / Tibor Novak / András Herner / András Kotschy / Alex N Bullock /
要旨: Neomorphic mutations and drugs can elicit unanticipated effects that require mechanistic understanding to inform clinical practice. Recurrent indel mutations in the Kelch domain of the KBTBD4 E3 ...Neomorphic mutations and drugs can elicit unanticipated effects that require mechanistic understanding to inform clinical practice. Recurrent indel mutations in the Kelch domain of the KBTBD4 E3 ligase rewire epigenetic programs for stemness in medulloblastoma by recruiting LSD1-CoREST-HDAC1/2 complexes as neo-substrates for ubiquitination and degradation. UM171, an investigational drug for haematopoietic stem cell transplantation, was found to degrade LSD1-CoREST-HDAC1/2 complexes in a wild-type KBTBD4-dependent manner, suggesting a potential common mode of action. Here, we identify that these neomorphic interactions are mediated by the HDAC deacetylase domain. Cryo-EM studies of both wild-type and mutant KBTBD4 capture 2:1 and 2:2 KBTBD4-HDAC2 complexes, as well as a 2:1:1 KBTBD4-HDAC2-CoREST1 complex, at resolutions spanning 2.7 to 3.3 Å. The mutant and drug-induced complexes adopt similar structural assemblies requiring both Kelch domains in the KBTBD4 dimer for each HDAC2 interaction. UM171 is identified as a bona fide molecular glue binding across the ternary interface. Most strikingly, the indel mutation reshapes the same surface of KBTBD4 providing an example of a natural mimic of a molecular glue. Together, the structures provide mechanistic understanding of neomorphic KBTBD4, while structure-activity relationship (SAR) analysis of UM171 reveals analog S234984 as a more potent molecular glue for future studies.
履歴
登録2024年8月13日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年4月9日-
マップ公開2025年4月9日-
更新2025年4月9日-
現状2025年4月9日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_51336.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_51336.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 299.52 Å		0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 299.52 Å		0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 299.52 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.832 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.12
最小 - 最大-0.24171221 - 0.46904168
平均 (標準偏差)0.000087774555 (±0.010287402)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 299.52002 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_51336_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_51336_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_51336_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : KBTBD4 WT-HDAC2-CoREST1 2:1:1 complex mediated by molecular glue UM171

全体名称: KBTBD4 WT-HDAC2-CoREST1 2:1:1 complex mediated by molecular glue UM171
要素
  • 複合体: KBTBD4 WT-HDAC2-CoREST1 2:1:1 complex mediated by molecular glue UM171
    • タンパク質・ペプチド: KBTBD4
    • タンパク質・ペプチド: HDAC2
    • タンパク質・ペプチド: CoREST1

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超分子 #1: KBTBD4 WT-HDAC2-CoREST1 2:1:1 complex mediated by molecular glue UM171

超分子名称: KBTBD4 WT-HDAC2-CoREST1 2:1:1 complex mediated by molecular glue UM171
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: KBTBD4

分子名称: KBTBD4 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MESPEEPGAS MDENYFVNYT FKDRSHSGRV AQGIMKLCLE EELFADVTIS VEGREFQLHR LVLSAQSCFF RSMFTSNLKE AHNRVIVLQD VSESVFQLLV DYIYHGTVKL RAEELQEIYE VSDMYQLTSL FEECSRFLAR TVQVGNCLQV MWLADRHSDP ELYTAAKHCA ...文字列:
MESPEEPGAS MDENYFVNYT FKDRSHSGRV AQGIMKLCLE EELFADVTIS VEGREFQLHR LVLSAQSCFF RSMFTSNLKE AHNRVIVLQD VSESVFQLLV DYIYHGTVKL RAEELQEIYE VSDMYQLTSL FEECSRFLAR TVQVGNCLQV MWLADRHSDP ELYTAAKHCA KTHLAQLQNT EEFLHLPHRL LTDIISDGVP CSQNPTEAIE AWINFNKEER EAFAESLRTS LKEIGENVHI YLIGKESSRT HSLAVSLHCA EDDSISVSGQ NSLCHQITAA CKHGGDLYVV GGSIPRRMWK CNNATVDWEW CAPLPRDRLQ HTLVSVPGKD AIYSLGGKTL QDTLSNAVIY YRVGDNVWTE TTQLEVAVSG AAGANLNGII YLLGGEENDL DFFTKPSRLI QCFDTETDKC HVKPYVLPFA GRMHAAVHKD LVFIVAEGDS LVCYNPLLDS FTRLCLPEAW SSAPSLWKIA SCNGSIYVFR DRYKKGDANT YKLDPATSAV TVTRGIKVLL TNLQFVLA

UniProtKB: Isoform 1 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4

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分子 #2: HDAC2

分子名称: HDAC2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MAYSQGGGKK KVCYYYDGDI GNYYYGQGHP MKPHRIRMTH NLLLNYGLYR KMEIYRPHKA TAEEMTKYHS DEYIKFLRSI RPDNMSEYSK QMQRFNVGED CPVFDGLFEF CQLSTGGSVA GAVKLNRQQT DMAVNWAGGL HHAKKSEASG FCYVNDIVLA ILELLKYHQR ...文字列:
MAYSQGGGKK KVCYYYDGDI GNYYYGQGHP MKPHRIRMTH NLLLNYGLYR KMEIYRPHKA TAEEMTKYHS DEYIKFLRSI RPDNMSEYSK QMQRFNVGED CPVFDGLFEF CQLSTGGSVA GAVKLNRQQT DMAVNWAGGL HHAKKSEASG FCYVNDIVLA ILELLKYHQR VLYIDIDIHH GDGVEEAFYT TDRVMTVSFH KYGEYFPGTG DLRDIGAGKG KYYAVNFPMR DGIDDESYGQ IFKPIISKVM EMYQPSAVVL QCGADSLSGD RLGCFNLTVK GHAKCVEVVK TFNLPLLMLG GGGYTIRNVA RCWTYETAVA LDCEIPNELP YNDYFEYFGP DFKLHISPSN MTNQNTPEYM EKIKQRLFEN LRMLPHAPGV QMQAIPEDAV HEDSGDEDGE DPDKRISIRA SDKRIACDEE FSDSEDEGEG GRRNVADHKK GAKKARIEED KKETEDKKTD VKEEDKSKDN SGEKTDTKGT KSEQLSNP

UniProtKB: Isoform 1 of Histone deacetylase 2

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分子 #3: CoREST1

分子名称: CoREST1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
MSWEEGSSGS SSDEEHGGGG MRVGPQYQAV VPDFDPAKLA RRSQERDNLG MLVWSPNQNL SEAKLDEYIA IAKEKHGYNM EQALGMLFWH KHNIEKSLAD LPNFTPFPDE WTVEDKVLFE QAFSFHGKTF HRIQQMLPDK SIASLVKFYY SWKKTRTKTS VMDRAENLYF QSHHHHHHHH HHDYKDDDDK

UniProtKB: REST corepressor 1

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.4 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
構成要素:
濃度式名称
50.0 mMC8H18N2O4SHEPES
150.0 mMNaClsodium Chloride
5.0 mMMgCl2magnesium dichloride
5.0 %C3H5(OH)3glycerol
0.5 mMC9H15O6PTCEP
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 60 sec.
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
デジタル化 - サイズ - 横: 5760 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 4092 pixel / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 12732 / 平均電子線量: 38.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 50.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 3.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm / 倍率（公称値）: 105000
試料ステージホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 13588054
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. v4.4.1) / 使用した粒子像数: 105484
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. v4.4.1)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. v4.4.1)
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデル
PDB IDChain

7zzt

source_name: PDB, initial_model_type: experimental model

0-f1

source_name: AlphaFold, initial_model_type: in silico model
ソフトウェア名称: Coot (ver. 0.9.8.93)
詳細Initial local fitting was done using Chimera. Then Coot and Phenix was used for model refinement and validation.
精密化空間: REAL / プロトコル: FLEXIBLE FIT / 温度因子: 85.1
得られたモデル

PDB-9i2c:
Cryo-EM structure of KBTBD4 WT-HDAC2-CoREST1 2:1:1 complex mediated by molecular glue UM171

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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