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万見
- EMDB-51329: Structure of the A467T mutant of human mitochondrial DNA polymera... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-51329
タイトルStructure of the A467T mutant of human mitochondrial DNA polymerase gamma
マップデータ
試料
  • 複合体: Structure of the A467T mutant of human mitochondrial DNA polymerase gamma
    • タンパク質・ペプチド: DNA polymerase subunit gamma-1
    • タンパク質・ペプチド: DNA polymerase subunit gamma-2
    • DNA: DNA (primer strand)
    • DNA: DNA (template strand)
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: 2'-DEOXYCYTIDINE-5'-TRIPHOSPHATE
キーワードMitochondrial DNA polymerase / activator / TRANSFERASE/DNA / TRANSFERASE-DNA complex
機能・相同性
機能・相同性情報


gamma DNA polymerase complex / mitochondrial chromosome / mitochondrial DNA replication / Strand-asynchronous mitochondrial DNA replication / positive regulation of DNA-directed DNA polymerase activity / DNA replication proofreading / single-stranded DNA 3'-5' DNA exonuclease activity / 加水分解酵素; エステル加水分解酵素; 5'-リン酸モノエステル産生エンドデオキシリボヌクレアーゼ / DNA metabolic process / DNA polymerase processivity factor activity ...gamma DNA polymerase complex / mitochondrial chromosome / mitochondrial DNA replication / Strand-asynchronous mitochondrial DNA replication / positive regulation of DNA-directed DNA polymerase activity / DNA replication proofreading / single-stranded DNA 3'-5' DNA exonuclease activity / 加水分解酵素; エステル加水分解酵素; 5'-リン酸モノエステル産生エンドデオキシリボヌクレアーゼ / DNA metabolic process / DNA polymerase processivity factor activity / mitochondrial nucleoid / 付加脱離酵素（リアーゼ）; 炭素-酸素リアーゼ類; その他の炭素-酸素リアーゼ / 5'-deoxyribose-5-phosphate lyase activity / base-excision repair, gap-filling / DNA polymerase binding / 3'-5' exonuclease activity / Transcriptional activation of mitochondrial biogenesis / base-excision repair / DNA-templated DNA replication / protease binding / double-stranded DNA binding / in utero embryonic development / DNA-directed DNA polymerase / DNA-directed DNA polymerase activity / mitochondrial matrix / intracellular membrane-bounded organelle / chromatin binding / protein-containing complex / mitochondrion / DNA binding / identical protein binding / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
DNA-directed DNA-polymerase, family A, mitochondria / DNA mitochondrial polymerase, exonuclease domain / POLG2, C-terminal / : / DNA mitochondrial polymerase exonuclease domain / Glycyl-tRNA synthetase/DNA polymerase subunit gamma-2 / Anticodon-binding / Anticodon binding domain / Anticodon-binding domain superfamily / DNA-directed DNA polymerase, family A, conserved site ...DNA-directed DNA-polymerase, family A, mitochondria / DNA mitochondrial polymerase, exonuclease domain / POLG2, C-terminal / : / DNA mitochondrial polymerase exonuclease domain / Glycyl-tRNA synthetase/DNA polymerase subunit gamma-2 / Anticodon-binding / Anticodon binding domain / Anticodon-binding domain superfamily / DNA-directed DNA polymerase, family A, conserved site / DNA polymerase family A signature. / DNA-directed DNA polymerase, family A, palm domain / DNA polymerase A domain / Class II Aminoacyl-tRNA synthetase/Biotinyl protein ligase (BPL) and lipoyl protein ligase (LPL) / Ribonuclease H-like superfamily / DNA/RNA polymerase superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
DNA polymerase subunit gamma-1 / DNA polymerase subunit gamma-2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / synthetic construct (人工物)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.69 Å
データ登録者Valenzuela S / Falkenberg M
資金援助 スウェーデン, 3件
OrganizationGrant number国
Swedish Research Council スウェーデン
Knut and Alice Wallenberg Foundation スウェーデン
Cancerfonden スウェーデン
引用ジャーナル: Nature / 年: 2025
タイトル: Small molecules restore mutant mitochondrial DNA polymerase activity.
著者: Sebastian Valenzuela / Xuefeng Zhu / Bertil Macao / Mattias Stamgren / Carol Geukens / Paul S Charifson / Gunther Kern / Emily Hoberg / Louise Jenninger / Anja V Gruszczyk / Seoeun Lee / ...著者: Sebastian Valenzuela / Xuefeng Zhu / Bertil Macao / Mattias Stamgren / Carol Geukens / Paul S Charifson / Gunther Kern / Emily Hoberg / Louise Jenninger / Anja V Gruszczyk / Seoeun Lee / Katarina A S Johansson / Javier Miralles Fusté / Yonghong Shi / S Jordan Kerns / Laleh Arabanian / Gabriel Martinez Botella / Sofie Ekström / Jeremy Green / Andrew M Griffin / Carlos Pardo-Hernández / Thomas A Keating / Barbara Küppers-Munther / Nils-Göran Larsson / Cindy Phan / Viktor Posse / Juli E Jones / Xie Xie / Simon Giroux / Claes M Gustafsson / Maria Falkenberg /
要旨: Mammalian mitochondrial DNA (mtDNA) is replicated by DNA polymerase γ (POLγ), a heterotrimeric complex consisting of a catalytic POLγA subunit and two accessory POLγB subunits. More than 300 ...Mammalian mitochondrial DNA (mtDNA) is replicated by DNA polymerase γ (POLγ), a heterotrimeric complex consisting of a catalytic POLγA subunit and two accessory POLγB subunits. More than 300 mutations in POLG, the gene encoding the catalytic subunit, have been linked to severe, progressive conditions with high rates of morbidity and mortality, for which no treatment exists. Here we report on the discovery and characterization of PZL-A, a first-in-class small-molecule activator of mtDNA synthesis that is capable of restoring function to the most common mutant variants of POLγ. PZL-A binds to an allosteric site at the interface between the catalytic POLγA subunit and the proximal POLγB subunit, a region that is unaffected by nearly all disease-causing mutations. The compound restores wild-type-like activity to mutant forms of POLγ in vitro and activates mtDNA synthesis in cells from paediatric patients with lethal POLG disease, thereby enhancing biogenesis of the oxidative phosphorylation machinery and cellular respiration. Our work demonstrates that a small molecule can restore function to mutant DNA polymerases, offering a promising avenue for treating POLG disorders and other severe conditions linked to depletion of mtDNA.
履歴
登録2024年8月13日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年4月16日-
マップ公開2025年4月16日-
更新2025年6月25日-
現状2025年6月25日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_51329.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_51329.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

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明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 320 pix.
= 264.96 Å		0.83 Å/pix.
x 320 pix.
= 264.96 Å		0.83 Å/pix.
x 320 pix.
= 264.96 Å

表面

投影像

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ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.828 Å
密度

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ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 3.5
最小 - 最大-35.014214000000003 - 49.793140000000001
平均 (標準偏差)0.0009123403 (±0.97660756)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 264.96 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_51329_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Unsharpened map

ファイルemd_51329_additional_1.map
注釈Unsharpened map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: DeepEMhancer map

ファイルemd_51329_additional_2.map
注釈DeepEMhancer map
投影像・断面図
軸ZYX

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密度ヒストグラム

ヒストグラム

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ハーフマップ: cryoSPARC half map A

ファイルemd_51329_half_map_1.map
注釈cryoSPARC half map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

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ハーフマップ: cryoSPARC half map B

ファイルemd_51329_half_map_2.map
注釈cryoSPARC half map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

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密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Structure of the A467T mutant of human mitochondrial DNA polymera...

全体名称: Structure of the A467T mutant of human mitochondrial DNA polymerase gamma
要素
  • 複合体: Structure of the A467T mutant of human mitochondrial DNA polymerase gamma
    • タンパク質・ペプチド: DNA polymerase subunit gamma-1
    • タンパク質・ペプチド: DNA polymerase subunit gamma-2
    • DNA: DNA (primer strand)
    • DNA: DNA (template strand)
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: 2'-DEOXYCYTIDINE-5'-TRIPHOSPHATE

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超分子 #1: Structure of the A467T mutant of human mitochondrial DNA polymera...

超分子名称: Structure of the A467T mutant of human mitochondrial DNA polymerase gamma
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: DNA polymerase subunit gamma-1

分子名称: DNA polymerase subunit gamma-1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / 詳細: A467T mutant / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: DNA-directed DNA polymerase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 138.074672 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MHHHHHHVSS SVPASDPSDG QRRRQQQQQQ QQQQQQQPQQ PQVLSSEGGQ LRHNPLDIQM LSRGLHEQIF GQGGEMPGEA AVRRSVEHL QKHGLWGQPA VPLPDVELRL PPLYGDNLDQ HFRLLAQKQS LPYLEAANLL LQAQLPPKPP AWAWAEGWTR Y GPEGEAVP ...文字列:
MHHHHHHVSS SVPASDPSDG QRRRQQQQQQ QQQQQQQPQQ PQVLSSEGGQ LRHNPLDIQM LSRGLHEQIF GQGGEMPGEA AVRRSVEHL QKHGLWGQPA VPLPDVELRL PPLYGDNLDQ HFRLLAQKQS LPYLEAANLL LQAQLPPKPP AWAWAEGWTR Y GPEGEAVP VAIPEERALV FDVEVCLAEG TCPTLAVAIS PSAWYSWCSQ RLVEERYSWT SQLSPADLIP LEVPTGASSP TQ RDWQEQL VVGHNVSFDR AHIREQYLIQ GSRMRFLDTM SMHMAISGLS SFQRSLWIAA KQGKHKVQPP TKQGQKSQRK ARR GPAISS WDWLDISSVN SLAEVHRLYV GGPPLEKEPR ELFVKGTMKD IRENFQDLMQ YCAQDVWATH EVFQQQLPLF LERC PHPVT LAGMLEMGVS YLPVNQNWER YLAEAQGTYE ELQREMKKSL MDLTNDACQL LSGERYKEDP WLWDLEWDLQ EFKQK KAKK VKKEPATASK LPIEGAGAPG DPMDQEDLGP CSEEEEFQQD VMARACLQKL KGTTELLPKR PQHLPGHPGW YRKLCP RLD DPAWTPGPSL LSLQMRVTPK LMALTWDGFP LHYSERHGWG YLVPGRRDNL AKLPTGTTLE SAGVVCPYRA IESLYRK HC LEQGKQQLMP QEAGLAEEFL LTDNSAIWQT VEELDYLEVE AEAKMENLRA AVPGQPLALT ARGGPKDTQP SYHHGNGP Y NDVDIPGCWF FKLPHKDGNS CNVGSPFAKD FLPKMEDGTL QAGPGGASGP RALEINKMIS FWRNAHKRIS SQMVVWLPR SALPRAVIRH PDYDEEGLYG AILPQVVTAG TITRRAVEPT WLTASNARPD RVGSELKAMV QAPPGYTLVG ADVDSQELWI AAVLGDAHF AGMHGCTAFG WMTLQGRKSR GTDLHSKTAT TVGISREHAK IFNYGRIYGA GQPFAERLLM QFNHRLTQQE A AEKAQQMY AATKGLRWYR LSDEGEWLVR ELNLPVDRTE GGWISLQDLR KVQRETARKS QWKKWEVVAE RAWKGGTESE MF NKLESIA TSDIPRTPVL GCCISRALEP SAVQEEFMTS RVNWVVQSSA VDYLHLMLVA MKWLFEEFAI DGRFCISIHD EVR YLVREE DRYRAALALQ ITNLLTRCMF AYKLGLNDLP QSVAFFSAVD IDRCLRKEVT MDCKTPSNPT GMERRYGIPQ GEAL DIYQI IELTKGSLEK RSQPGP

UniProtKB: DNA polymerase subunit gamma-1

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分子 #2: DNA polymerase subunit gamma-2

分子名称: DNA polymerase subunit gamma-2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / 詳細: A169T (Single Nucleotide Polymorphism) / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 53.229684 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MDAGQPELLT ERSSPKGGHV KSHAELEGNG EHPEAPGSGE GSEALLEICQ RRHFLSGSKQ QLSRDSLLSG CHPGFGPLGV ELRKNLAAE WWTSVVVFRE QVFPVDALHH KPGPLLPGDS AFRLVSAETL REILQDKELS KEQLVTFLEN VLKTSGKLRE N LLHGALEH ...文字列:
MDAGQPELLT ERSSPKGGHV KSHAELEGNG EHPEAPGSGE GSEALLEICQ RRHFLSGSKQ QLSRDSLLSG CHPGFGPLGV ELRKNLAAE WWTSVVVFRE QVFPVDALHH KPGPLLPGDS AFRLVSAETL REILQDKELS KEQLVTFLEN VLKTSGKLRE N LLHGALEH YVNCLDLVNK RLPYGLAQIG VCFHPVFDTK QIRNGVKSIG EKTEASLVWF TPPRTSNQWL DFWLRHRLQW WR KFAMSPS NFSSSDCQDE EGRKGNKLYY NFPWGKELIE TLWNLGDHEL LHMYPGNVSK LHGRDGRKNV VPCVLSVNGD LDR GMLAYL YDSFQLTENS FTRKKNLHRK VLKLHPCLAP IKVALDVGRG PTLELRQVCQ GLFNELLENG ISVWPGYLET MQSS LEQLY SKYDEMSILF TVLVTETTLE NGLIHLRSRD TTMKEMMHIS KLKDFLIKYI SSAKNVHHHH HH

UniProtKB: DNA polymerase subunit gamma-2

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分子 #3: DNA (primer strand)

分子名称: DNA (primer strand) / タイプ: dna / ID: 3 / コピー数: 1 / 分類: DNA
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 7.764998 KDa
配列文字列:
(DG)(DC)(DA)(DT)(DG)(DC)(DG)(DG)(DT)(DC) (DG)(DA)(DG)(DT)(DC)(DT)(DA)(DG)(DA)(DG) (DG)(DA)(DG)(DC)(DC)

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分子 #4: DNA (template strand)

分子名称: DNA (template strand) / タイプ: dna / ID: 4 / コピー数: 1 / 分類: DNA
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 12.162783 KDa
配列文字列:
(DT)(DT)(DT)(DT)(DT)(DT)(DT)(DT)(DT)(DT) (DA)(DT)(DC)(DC)(DG)(DG)(DG)(DC)(DT)(DC) (DC)(DT)(DC)(DT)(DA)(DG)(DA)(DC)(DT) (DC)(DG)(DA)(DC)(DC)(DG)(DC)(DA)(DT)(DG) (DC)

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分子 #5: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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分子 #6: 2'-DEOXYCYTIDINE-5'-TRIPHOSPHATE

分子名称: 2'-DEOXYCYTIDINE-5'-TRIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: DCP
分子量理論値: 467.157 Da
Chemical component information

ChemComp-DCP:
2'-DEOXYCYTIDINE-5'-TRIPHOSPHATE / dCTP

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 40.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm / 倍率（公称値）: 105000
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.3.1.) / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: Ab-initio model
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.69 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.3.1.) / 使用した粒子像数: 581937
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.3.1.)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.3.1.)
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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