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- EMDB-50034: SARS-CoV-2 M protein dimer (short form) in complex with Fab-B and... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-50034
タイトルSARS-CoV-2 M protein dimer (short form) in complex with Fab-B and CIM-834
マップデータ
試料
  • 複合体: SARS-CoV-2 M protein dimer (short form) in complex with Fab-B and CIM-834
    • タンパク質・ペプチド: Membrane protein
    • タンパク質・ペプチド: Fab-B light chain
    • タンパク質・ペプチド: Fab-B heavy chain
  • リガンド: 6-[[1-[4,6-dimethyl-5-(2-methylpropyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]-methyl-amino]-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridazine-4-carboxamide
キーワードInhibitor / Complex / Membrane protein / Antibody / VIRAL PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Maturation of protein M / SARS-CoV-2 modulates autophagy / host cell Golgi membrane / CD28 dependent PI3K/Akt signaling / SARS-CoV-2 targets host intracellular signalling and regulatory pathways / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MAVS activity / protein sequestering activity / VEGFR2 mediated vascular permeability / PIP3 activates AKT signaling / TRAF3-dependent IRF activation pathway ...Maturation of protein M / SARS-CoV-2 modulates autophagy / host cell Golgi membrane / CD28 dependent PI3K/Akt signaling / SARS-CoV-2 targets host intracellular signalling and regulatory pathways / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MAVS activity / protein sequestering activity / VEGFR2 mediated vascular permeability / PIP3 activates AKT signaling / TRAF3-dependent IRF activation pathway / Translation of Structural Proteins / Virion Assembly and Release / Induction of Cell-Cell Fusion / structural constituent of virion / Attachment and Entry / viral envelope / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / virion membrane / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
M matrix/glycoprotein, SARS-CoV-like / M matrix/glycoprotein, coronavirus / Coronavirus M matrix/glycoprotein / Coronavirus membrane (Cov-M) protein profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (ウイルス) / Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å
データ登録者Debski-Antoniak OJ / Hurdiss DL
資金援助 スイス, オランダ, 2件
OrganizationGrant number国
Innovative Medicines Initiative101005077 スイス
Netherlands Organisation for Scientific Research (NWO)184.034.014 オランダ
引用ジャーナル: Nature / 年: 2025
タイトル: A coronavirus assembly inhibitor that targets the viral membrane protein.
著者: Manon Laporte / Dirk Jochmans / Dorothée Bardiot / Lowiese Desmarets / Oliver J Debski-Antoniak / Giulia Mizzon / Rana Abdelnabi / Pieter Leyssen / Winston Chiu / Zhikuan Zhang / Norimichi ...著者: Manon Laporte / Dirk Jochmans / Dorothée Bardiot / Lowiese Desmarets / Oliver J Debski-Antoniak / Giulia Mizzon / Rana Abdelnabi / Pieter Leyssen / Winston Chiu / Zhikuan Zhang / Norimichi Nomura / Sandro Boland / Umeharu Ohto / Yannick Stahl / Jurgen Wuyts / Steven De Jonghe / Annelies Stevaert / Martijn J van Hemert / Brenda W Bontes / Patrick Wanningen / G J Mirjam Groenewold / Aneta Zegar / Katarzyna Owczarek / Sanjata Joshi / Mohamed Koukni / Philippe Arzel / Hugo Klaassen / Jean-Christophe Vanherck / Ilse Vandecaetsbeek / Niels Cremers / Kim Donckers / Thibault Francken / Tina Van Buyten / Jasper Rymenants / Joost Schepers / Krzysztof Pyrc / Rolf Hilgenfeld / Jean Dubuisson / Berend-Jan Bosch / Frank Van Kuppeveld / Cecilia Eydoux / Etienne Decroly / Bruno Canard / Lieve Naesens / Birgit Weynand / Eric J Snijder / Sandrine Belouzard / Toshiyuki Shimizu / Ralf Bartenschlager / Daniel L Hurdiss / Arnaud Marchand / Patrick Chaltin / Johan Neyts /
要旨: The coronavirus membrane protein (M) is the main organizer of coronavirus assembly. Here, we report on an M-targeting molecule, CIM-834, that blocks the assembly of SARS-CoV-2. CIM-834 was obtained ...The coronavirus membrane protein (M) is the main organizer of coronavirus assembly. Here, we report on an M-targeting molecule, CIM-834, that blocks the assembly of SARS-CoV-2. CIM-834 was obtained through high-throughput phenotypic antiviral screening followed by medicinal-chemistry efforts and target elucidation. CIM-834 inhibits the replication of SARS-CoV-2 (including a broad panel of variants) and SARS-CoV. In SCID mice and Syrian hamsters intranasally infected with SARS-CoV-2, oral treatment reduced lung viral titres to nearly undetectable levels, even (as shown in mice) when treatment was delayed until 24 h before the end point. Treatment of infected hamsters prevented transmission to untreated sentinels. Transmission electron microscopy studies show that virion assembly is completely absent in cells treated with CIM-834. Single-particle cryo-electron microscopy reveals that CIM-834 binds and stabilizes the M protein in its short form, thereby preventing the conformational switch to the long form, which is required for successful particle assembly. In conclusion, we have discovered a new druggable target in the replication cycle of coronaviruses and a small molecule that potently inhibits it.
履歴
登録2024年4月5日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年1月22日-
マップ公開2025年1月22日-
更新2025年4月16日-
現状2025年4月16日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_50034.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_50034.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

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明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.84 Å/pix.
x 360 pix.
= 300.96 Å		0.84 Å/pix.
x 360 pix.
= 300.96 Å		0.84 Å/pix.
x 360 pix.
= 300.96 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.836 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.064
最小 - 最大-0.44535154 - 0.7053213
平均 (標準偏差)0.00028428153 (±0.011190255)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 300.96002 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_50034_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: #1

ファイルemd_50034_additional_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_50034_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_50034_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : SARS-CoV-2 M protein dimer (short form) in complex with Fab-B and...

全体名称: SARS-CoV-2 M protein dimer (short form) in complex with Fab-B and CIM-834
要素
  • 複合体: SARS-CoV-2 M protein dimer (short form) in complex with Fab-B and CIM-834
    • タンパク質・ペプチド: Membrane protein
    • タンパク質・ペプチド: Fab-B light chain
    • タンパク質・ペプチド: Fab-B heavy chain
  • リガンド: 6-[[1-[4,6-dimethyl-5-(2-methylpropyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]-methyl-amino]-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridazine-4-carboxamide

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超分子 #1: SARS-CoV-2 M protein dimer (short form) in complex with Fab-B and...

超分子名称: SARS-CoV-2 M protein dimer (short form) in complex with Fab-B and CIM-834
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (ウイルス)
分子量理論値: 154 KDa

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分子 #1: Membrane protein

分子名称: Membrane protein / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (ウイルス)
分子量理論値: 21.513469 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
LEQWNLVIGF LFLTWICLLQ FAYANRNRFL YIIKLIFLWL LWPVTLACFV LAAVYRINWI TGGIAIAMAC LVGLMWLSYF IASFRLFAR TRSMWSFNPE TNILLNVPLH GTILTRPLLE SELVIGAVIL RGHLRIAGHH LGRCDIKDLP KEITVATSRT L SYYKLGAS QRVAGDSGFA AYSRYRIGNY

UniProtKB: Membrane protein

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分子 #2: Fab-B light chain

分子名称: Fab-B light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 23.999266 KDa
組換発現生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
配列文字列: DIVMTQSPAS LAVSLGQRAT ISCKASQSID YDGDNYMNWY QQKPGQPPKL LIYTTSNLES GIPARFSGSG SGTDFTLNIH PVEEGDAAT YYCQQNNEDP YTFGGGTKLE IKRADAAPTV SIFPPSSEQL TSGGASVVCF LNNFYPKDIN VKWKIDGSER Q NGVLNSWT ...文字列:
DIVMTQSPAS LAVSLGQRAT ISCKASQSID YDGDNYMNWY QQKPGQPPKL LIYTTSNLES GIPARFSGSG SGTDFTLNIH PVEEGDAAT YYCQQNNEDP YTFGGGTKLE IKRADAAPTV SIFPPSSEQL TSGGASVVCF LNNFYPKDIN VKWKIDGSER Q NGVLNSWT DQDSKDSTYS MSSTLTLTKD EYERHNSYTC EATHKTSTSP IVKSFNRNEC

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分子 #3: Fab-B heavy chain

分子名称: Fab-B heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 22.875719 KDa
組換発現生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
配列文字列: EVQLQQSGPE LVKPGASMKI SCKTSGYSFT GYTMNWVKQS HGKNLEWIGL INPYNGDTSY NQKFKGKATL TVDKSSSTAY MELLSLTSE DSAVYYCEVI NTYWGQGTLV TVSAAKTTPP SVYPLAPGSA AQTNSMVTLG CLVKGYFPEP VTVTWNSGSL S SGVHTFPA ...文字列:
EVQLQQSGPE LVKPGASMKI SCKTSGYSFT GYTMNWVKQS HGKNLEWIGL INPYNGDTSY NQKFKGKATL TVDKSSSTAY MELLSLTSE DSAVYYCEVI NTYWGQGTLV TVSAAKTTPP SVYPLAPGSA AQTNSMVTLG CLVKGYFPEP VTVTWNSGSL S SGVHTFPA VLQSDLYTLS SSVTVPSSTW PSETVTCNVA HPASSTKVDK KIVPR

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分子 #4: 6-[[1-[4,6-dimethyl-5-(2-methylpropyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-...

分子名称: 6-[[1-[4,6-dimethyl-5-(2-methylpropyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]-methyl-amino]-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridazine-4-carboxamide
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: A1H7W
分子量理論値: 494.675 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.7
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 200 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm / 倍率（公称値）: 105000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 4497785
初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: ab initio
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 72998
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
最終 3次元分類ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデル
PDB IDChain詳細

8ctk

source_name: PDB, initial_model_type: experimental model
source_name: AlphaFold, initial_model_type: in silico modelFab-B
精密化プロトコル: RIGID BODY FIT
得られたモデル

PDB-9exa:
SARS-CoV-2 M protein dimer (short form) in complex with Fab-B and CIM-834

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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