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- EMDB-49761: Identification and non-clinical characterization of SAR444200, a ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-49761
タイトルIdentification and non-clinical characterization of SAR444200, a novel anti-GPC3 T-cell engager, for the treatment of GPC3+ solid tumors
マップデータ
試料
  • 複合体: GPC3_A0026015A08 complex
    • タンパク質・ペプチド: Glypican-3
    • タンパク質・ペプチド: A0226015A08
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
キーワードGRIPS / ONCOPROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex
機能・相同性
機能・相同性情報


peptidyl-dipeptidase inhibitor activity / mesonephric duct morphogenesis / regulation of protein localization to membrane / body morphogenesis / cell proliferation involved in kidney development / regulation of non-canonical Wnt signaling pathway / mesenchymal cell proliferation involved in ureteric bud development / Defective B3GALT6 causes EDSP2 and SEMDJL1 / Defective B4GALT7 causes EDS, progeroid type / Defective B3GAT3 causes JDSSDHD ...peptidyl-dipeptidase inhibitor activity / mesonephric duct morphogenesis / regulation of protein localization to membrane / body morphogenesis / cell proliferation involved in kidney development / regulation of non-canonical Wnt signaling pathway / mesenchymal cell proliferation involved in ureteric bud development / Defective B3GALT6 causes EDSP2 and SEMDJL1 / Defective B4GALT7 causes EDS, progeroid type / Defective B3GAT3 causes JDSSDHD / Defective EXT2 causes exostoses 2 / Defective EXT1 causes exostoses 1, TRPS2 and CHDS / cell proliferation involved in metanephros development / Glycosaminoglycan-protein linkage region biosynthesis / HS-GAG biosynthesis / cell migration involved in gastrulation / HS-GAG degradation / negative regulation of growth / positive regulation of Wnt signaling pathway, planar cell polarity pathway / positive regulation of BMP signaling pathway / coronary vasculature development / positive regulation of smoothened signaling pathway / embryonic hindlimb morphogenesis / regulation of canonical Wnt signaling pathway / anterior/posterior axis specification / Wnt signaling pathway, planar cell polarity pathway / branching involved in ureteric bud morphogenesis / smoothened signaling pathway / RSV-host interactions / bone mineralization / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / positive regulation of endocytosis / anatomical structure morphogenesis / canonical Wnt signaling pathway / Retinoid metabolism and transport / side of membrane / lysosomal lumen / lung development / osteoclast differentiation / epithelial cell proliferation / positive regulation of D-glucose import / negative regulation of smoothened signaling pathway / response to bacterium / Post-translational protein phosphorylation / negative regulation of canonical Wnt signaling pathway / Golgi lumen / Regulation of Insulin-like Growth Factor (IGF) transport and uptake by Insulin-like Growth Factor Binding Proteins (IGFBPs) / negative regulation of epithelial cell proliferation / positive regulation of protein catabolic process / positive regulation of canonical Wnt signaling pathway / cell migration / Attachment and Entry / endoplasmic reticulum lumen / cell surface / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Glypican, conserved site / Glypicans signature. / Glypican / Glypican
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Homo sapiens (ヒト) / Lama glama (ラマ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.04 Å
データ登録者Batchelor JD / Svidritskiy E
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Mol Cancer Ther / 年: 2025
タイトル: Identification and non-clinical characterization of SAR444200, a novel anti-GPC3 NANOBODY® T-cell engager, for the treatment of GPC3+ solid tumors.
著者: Paolo Meoni / Ana Paula B Vintém / Virna F Cortez-Retamozo / Jasper Jacobs / Evelyn De Tavernier / Paola Fiorentini / Diane Van Hoorick / Joseph D Batchelor / Egor Svidritskiy / Yu Qiu / ...著者: Paolo Meoni / Ana Paula B Vintém / Virna F Cortez-Retamozo / Jasper Jacobs / Evelyn De Tavernier / Paola Fiorentini / Diane Van Hoorick / Joseph D Batchelor / Egor Svidritskiy / Yu Qiu / Eline Dejonckheere / Aiqun Li / Lily I Pao / Marie-Ange Buyse /
要旨: T-cell engager (TCE) immunotherapy has demonstrated significant clinical activity in multiple cancers by inducing co-engagement of T-cells and tumor cells, resulting in T-cell activation and T-cell- ...T-cell engager (TCE) immunotherapy has demonstrated significant clinical activity in multiple cancers by inducing co-engagement of T-cells and tumor cells, resulting in T-cell activation and T-cell-dependent cellular cytotoxicity (TDCC) against tumor cells. Current-generation TCEs are predominantly composed of antibody-based binding domains targeting the CD3e molecule of the T-cell antigen receptor (TCR)/CD3 complex on T-cells and a tumor-associated antigen on tumor cells. However, limitations of this approach include cytokine release syndrome and a limited therapeutic window. Here, we report the generation and preclinical evaluation of SAR444200, the first NANOBODY®-based TCE clinical candidate binding to TCRαβ and GPC3 to co-engage T-cells and GPC3+ tumor cells, causing TDCC. SAR444200 bound with nanomolar to picomolar affinity to TCRαβ and GPC3 respectively and induced in vitro TDCC against multiple human tumor cell lines with differential GPC3 expression with picomolar potency. In vivo analysis using human cancer cell line-derived (HuH-7 and HepG2) xenografts in immunodeficient mice showed complete tumor regression at doses starting from 0.7 mg/kg. In exploratory non-human primate studies, intravenous administration of SAR444200 was well tolerated up to 8 mg/kg and exhibited greater than dose-proportional clearances and dose-proportional maximum concentrations across the tested dose range. The highly potent and efficacious activity of SAR444200 in diverse models of GPC3+ tumors and the extremely wide tolerated dose range merits further development of this compound. Furthermore, NANOBODY®-based TCEs developed using an anti-TCRαβ moiety may have specific advantages for the development of TCEs.
履歴
登録2025年3月18日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年10月15日-
マップ公開2025年10月15日-
更新2025年10月15日-
現状2025年10月15日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_49761.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_49761.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 244.1 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.89 Å/pix.
x 400 pix.
= 354. Å		0.89 Å/pix.
x 400 pix.
= 354. Å		0.89 Å/pix.
x 400 pix.
= 354. Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.885 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.3
最小 - 最大-1.2078433 - 1.2021663
平均 (標準偏差)-0.00041432178 (±0.026539868)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ400400400
Spacing400400400
セルA=B=C: 354.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_49761_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_49761_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : GPC3_A0026015A08 complex

全体名称: GPC3_A0026015A08 complex
要素
  • 複合体: GPC3_A0026015A08 complex
    • タンパク質・ペプチド: Glypican-3
    • タンパク質・ペプチド: A0226015A08
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

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超分子 #1: GPC3_A0026015A08 complex

超分子名称: GPC3_A0026015A08 complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Glypican-3

分子名称: Glypican-3 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 50.961965 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: CHQVRSFFQR LQPGLKWVPE TPVPGSDLQV CLPKGPTCCS RKMEEKYQLT ARLNMEQLLQ SASMELKFLI IQNAAVFQEA FEIVVRHAK NYTNAMFKNN YPSLTPQAFE FVGEFFTDVS LYILGSDINV DDMVNELFDS LFPVIYTQLM NPGLPDSALD I NECLRGAR ...文字列:
CHQVRSFFQR LQPGLKWVPE TPVPGSDLQV CLPKGPTCCS RKMEEKYQLT ARLNMEQLLQ SASMELKFLI IQNAAVFQEA FEIVVRHAK NYTNAMFKNN YPSLTPQAFE FVGEFFTDVS LYILGSDINV DDMVNELFDS LFPVIYTQLM NPGLPDSALD I NECLRGAR RDLKVFGNFP KLIMTQVSKS LQVTRIFLQA LNLGIEVINT TDHLKFSKDC GRMLTRMWYC SYCQGLMMVK PC GGYCNVV MQGCMAGVVE IDKYWREYIL SLEELVNGMY RIYDMENVLL GLFSTIHDSI QYVQKNAGKL TTTIGKLCAH SQQ RQYRSA YYPEDLFIDK KVLKVAHVEH EETLSSRRRE LIQKLKSFIS FYSALPGYIC SHSPVAENDT LCWNGQELVE RYSQ KAARN GMKNQFNLHE LKMKGPEPVV SQIIDKLKHI NQLLRTMS

UniProtKB: Glypican-3

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分子 #2: A0226015A08

分子名称: A0226015A08 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Lama glama (ラマ)
分子量理論値: 12.610134 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
DVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCVASGS(UNK)FR SVFSSSTMEW YRQPPGKKRE LVARIAPGDG TNYGALYADS VKGRFT ISR DDAKKTVDLQ MNSLKPEDTG VYFCASGVAW GQGTLVTVSS

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分子 #3: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態2D array

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 IS (4k x 4k) / 平均電子線量: 80.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: NONE
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.04 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 88803
初期 角度割当タイプ: RANDOM ASSIGNMENT
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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