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- EMDB-47016: Cryo-EM structure of IMPDH2 bound to IMP and GAD -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-47016
タイトルCryo-EM structure of IMPDH2 bound to IMP and GAD
マップデータstructure of IMPDH2 bound to IMP and GAD
試料
  • 複合体: Ternary complex of IMPDH2 bound to IMP and GAD
    • タンパク質・ペプチド: Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 2
  • リガンド: INOSINIC ACID
  • リガンド: [[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-3,4-bis(oxidanyl)-5-[3-(thiophen-2-ylcarbonylamino)pyridin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate
  • リガンド: POTASSIUM ION
  • リガンド: water
キーワードdehydrogenase / substrate / inhibitor / OXIDOREDUCTASE
機能・相同性
機能・相同性情報


'de novo' XMP biosynthetic process / lymphocyte proliferation / Purine ribonucleoside monophosphate biosynthesis / IMP dehydrogenase activity / IMP dehydrogenase / GMP biosynthetic process / Azathioprine ADME / peroxisomal membrane / GTP biosynthetic process / cellular response to interleukin-4 ...'de novo' XMP biosynthetic process / lymphocyte proliferation / Purine ribonucleoside monophosphate biosynthesis / IMP dehydrogenase activity / IMP dehydrogenase / GMP biosynthetic process / Azathioprine ADME / peroxisomal membrane / GTP biosynthetic process / cellular response to interleukin-4 / circadian rhythm / secretory granule lumen / Potential therapeutics for SARS / ficolin-1-rich granule lumen / nucleotide binding / Neutrophil degranulation / DNA binding / RNA binding / extracellular exosome / extracellular region / metal ion binding / nucleus / membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase / IMP dehydrogenase / GMP reductase, conserved site / IMP dehydrogenase / GMP reductase signature. / IMP dehydrogenase/GMP reductase / IMP dehydrogenase / GMP reductase domain / IMP dehydrogenase / GMP reductase domain / Domain in cystathionine beta-synthase and other proteins. / CBS domain / CBS domain / CBS domain profile. / Aldolase-type TIM barrel
類似検索 - ドメイン・相同性
Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 1.82 Å
データ登録者Chen YJ / Li B / Parada LF
資金援助 米国, 3件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)CA210100 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)CA196519-01 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)CA008748 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2024
タイトル: Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma.
著者: Yu-Jung Chen / Swathi V Iyer / David Chun-Cheng Hsieh / Buren Li / Harold K Elias / Tao Wang / Jing Li / Mungunsarnai Ganbold / Michelle C Lien / Yu-Chun Peng / Xuanhua P Xie / Chenura D ...著者: Yu-Jung Chen / Swathi V Iyer / David Chun-Cheng Hsieh / Buren Li / Harold K Elias / Tao Wang / Jing Li / Mungunsarnai Ganbold / Michelle C Lien / Yu-Chun Peng / Xuanhua P Xie / Chenura D Jayewickreme / Marcel R M van den Brink / Sean F Brady / S Kyun Lim / Luis F Parada /
要旨: Glioblastoma is incurable and in urgent need of improved therapeutics. Here we identify a small compound, gliocidin, that kills glioblastoma cells while sparing non-tumour replicative cells. ...Glioblastoma is incurable and in urgent need of improved therapeutics. Here we identify a small compound, gliocidin, that kills glioblastoma cells while sparing non-tumour replicative cells. Gliocidin activity targets a de novo purine synthesis vulnerability in glioblastoma through indirect inhibition of inosine monophosphate dehydrogenase 2 (IMPDH2). IMPDH2 blockade reduces intracellular guanine nucleotide levels, causing nucleotide imbalance, replication stress and tumour cell death. Gliocidin is a prodrug that is anabolized into its tumoricidal metabolite, gliocidin-adenine dinucleotide (GAD), by the enzyme nicotinamide nucleotide adenylyltransferase 1 (NMNAT1) of the NAD salvage pathway. The cryo-electron microscopy structure of GAD together with IMPDH2 demonstrates its entry, deformation and blockade of the NAD pocket. In vivo, gliocidin penetrates the blood-brain barrier and extends the survival of mice with orthotopic glioblastoma. The DNA alkylating agent temozolomide induces Nmnat1 expression, causing synergistic tumour cell killing and additional survival benefit in orthotopic patient-derived xenograft models. This study brings gliocidin to light as a prodrug with the potential to improve the survival of patients with glioblastoma.
履歴
登録2024年9月14日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年11月27日-
マップ公開2024年11月27日-
更新2024年12月25日-
現状2024年12月25日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_47016.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_47016.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈structure of IMPDH2 bound to IMP and GAD
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸X (Sec.)Y (Row.)Z (Col.)
0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 297.18 Å		0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 297.18 Å		0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 297.18 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.8255 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 2.0
最小 - 最大-6.107682 - 16.970154000000001
平均 (標準偏差)0.00008154405 (±0.3311667)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderZYX
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 297.18 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half Map A

ファイルemd_47016_half_map_1.map
注釈Half Map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half Map B

ファイルemd_47016_half_map_2.map
注釈Half Map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Ternary complex of IMPDH2 bound to IMP and GAD

全体名称: Ternary complex of IMPDH2 bound to IMP and GAD
要素
  • 複合体: Ternary complex of IMPDH2 bound to IMP and GAD
    • タンパク質・ペプチド: Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 2
  • リガンド: INOSINIC ACID
  • リガンド: [[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-3,4-bis(oxidanyl)-5-[3-(thiophen-2-ylcarbonylamino)pyridin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate
  • リガンド: POTASSIUM ION
  • リガンド: water

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超分子 #1: Ternary complex of IMPDH2 bound to IMP and GAD

超分子名称: Ternary complex of IMPDH2 bound to IMP and GAD / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 2

分子名称: Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 8 / 光学異性体: LEVO / EC番号: IMP dehydrogenase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 56.233242 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: GSGRMADYLI SGGTSYVPDD GLTAQQLFNC GDGLTYNDFL ILPGYIDFTA DQVDLTSALT KKITLKTPLV SSPMDTVTEA GMAIAMALT GGIGFIHHNC TPEFQANEVR KVKKYEQGFI TDPVVLSPKD RVRDVFEAKA RHGFCGIPIT DTGRMGSRLV G IISSRDID ...文字列:
GSGRMADYLI SGGTSYVPDD GLTAQQLFNC GDGLTYNDFL ILPGYIDFTA DQVDLTSALT KKITLKTPLV SSPMDTVTEA GMAIAMALT GGIGFIHHNC TPEFQANEVR KVKKYEQGFI TDPVVLSPKD RVRDVFEAKA RHGFCGIPIT DTGRMGSRLV G IISSRDID FLKEEEHDCF LEEIMTKRED LVVAPAGITL KEANEILQRS KKGKLPIVNE DDELVAIIAR TDLKKNRDYP LA SKDAKKQ LLCGAAIGTH EDDKYRLDLL AQAGVDVVVL DSSQGNSIFQ INMIKYIKDK YPNLQVIGGN VVTAAQAKNL IDA GVDALR VGMGSGSICI TQEVLACGRP QATAVYKVSE YARRFGVPVI ADGGIQNVGH IAKALALGAS TVMMGSLLAA TTEA PGEYF FSDGIRLKKY RGMGSLDAMD KHLSSQNRYF SEADKIKVAQ GVSGAVQDKG SIHKFVPYLI AGIQHSCQDI GAKSL TQVR AMMYSGELKF EKRTSSAQVE GGVHSLHSYE KRLF

UniProtKB: Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 2

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分子 #2: INOSINIC ACID

分子名称: INOSINIC ACID / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 8 / 式: IMP
分子量理論値: 348.206 Da
Chemical component information

ChemComp-I:
INOSINIC ACID

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分子 #3: [[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidany...

分子名称: [[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-3,4-bis(oxidanyl)-5-[3-(thiophen-2-ylcarbonylamino) ...名称: [[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-3,4-bis(oxidanyl)-5-[3-(thiophen-2-ylcarbonylamino)pyridin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 8 / 式: A1A7T
分子量理論値: 746.557 Da

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分子 #4: POTASSIUM ION

分子名称: POTASSIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 8 / 式: K
分子量理論値: 39.098 Da

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分子 #5: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 756 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度1 mg/mL
緩衝液pH: 8
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMTris-HCltris hydrochloride
150.0 mMKClpotassium chloride
1.0 mMTCEPtris(2-carboxyethyl)phosphine
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 60 sec. / 前処理 - 気圧: 0.037 kPa / 詳細: PELCO easiGlow Glow Discharge Cleaning System
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 96 % / チャンバー内温度: 289 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 66.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.6 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.6 µm / 倍率（公称値）: 29000
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: EMDB MAP
EMDB ID:

20706

最終 再構成想定した対称性 - 点群: D4 (2回x4回 2面回転対称)
解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 1.82 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.4) / 使用した粒子像数: 876343
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.4)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.4)
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

6u8e


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
精密化空間: REAL / プロトコル: RIGID BODY FIT
得られたモデル

PDB-9dmu:
Cryo-EM structure of IMPDH2 bound to IMP and GAD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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