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- EMDB-43751: TRPM7 structure in complex with anticancer agent CCT128930 in clo... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-43751
タイトルTRPM7 structure in complex with anticancer agent CCT128930 in closed state
マップデータ
試料
  • 複合体: Complex of TRPM7 with antagonist CCT128930
    • タンパク質・ペプチド: Green fluorescent protein,Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
  • リガンド: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: 4-(4-chlorobenzyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-aminium
  • リガンド: 2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13~{R},16~{S})-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.0^{2,9}.0^{4,8}.0^{13,18}]icos-18-ene-6,2'-oxane]-16-yl]oxyethyl]propane-1,3-diol
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: water
キーワードtransient receptor potential M family member 7 / TRP / channel / TRPM7 / TRP channels / membrane protein / CCT128930
機能・相同性
機能・相同性情報


calcium-dependent cell-matrix adhesion / intracellular magnesium ion homeostasis / zinc ion transport / magnesium ion transmembrane transport / zinc ion transmembrane transporter activity / magnesium ion transmembrane transporter activity / TRP channels / actomyosin structure organization / myosin binding / necroptotic process ...calcium-dependent cell-matrix adhesion / intracellular magnesium ion homeostasis / zinc ion transport / magnesium ion transmembrane transport / zinc ion transmembrane transporter activity / magnesium ion transmembrane transporter activity / TRP channels / actomyosin structure organization / myosin binding / necroptotic process / ruffle / cytoplasmic vesicle membrane / bioluminescence / generation of precursor metabolites and energy / calcium channel activity / calcium ion transport / kinase activity / actin binding / protein autophosphorylation / cytoplasmic vesicle / protein homotetramerization / eukaryotic translation initiation factor 2alpha kinase activity / 3-phosphoinositide-dependent protein kinase activity / DNA-dependent protein kinase activity / ribosomal protein S6 kinase activity / histone H3S10 kinase activity / histone H2AXS139 kinase activity / histone H3S28 kinase activity / histone H4S1 kinase activity / histone H2BS14 kinase activity / histone H3T3 kinase activity / histone H2AS121 kinase activity / Rho-dependent protein serine/threonine kinase activity / histone H2BS36 kinase activity / histone H3S57 kinase activity / histone H2AT120 kinase activity / AMP-activated protein kinase activity / histone H2AS1 kinase activity / histone H3T6 kinase activity / histone H3T11 kinase activity / histone H3T45 kinase activity / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / ATP binding / metal ion binding / nucleus / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 / MHCK/EF2 kinase / Alpha-kinase family / Alpha-type protein kinase domain profile. / Alpha-kinase family / TRPM, tetramerisation domain / TRPM, tetramerisation domain superfamily / Tetramerisation domain of TRPM / TRPM, SLOG domain / : ...Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 / MHCK/EF2 kinase / Alpha-kinase family / Alpha-type protein kinase domain profile. / Alpha-kinase family / TRPM, tetramerisation domain / TRPM, tetramerisation domain superfamily / Tetramerisation domain of TRPM / TRPM, SLOG domain / : / SLOG in TRPM / Green fluorescent protein, GFP / Green fluorescent protein-related / Green fluorescent protein / Green fluorescent protein / Ion transport domain / Ion transport protein / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Green fluorescent protein / Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
類似検索 - 構成要素
生物種Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.45 Å
データ登録者Nadezhdin KD / Sobolevsky AI
資金援助 米国, ドイツ, 5件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIH/NIAMS)R01 AR078814 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R01 CA206573 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)R01 NS083660 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)R01 NS107253 米国
German Research Foundation (DFG)464295817 ドイツ
引用ジャーナル: Cell Rep / 年: 2024
タイトル: Structural basis of selective TRPM7 inhibition by the anticancer agent CCT128930.
著者: Kirill D Nadezhdin / Leonor Correia / Alexey Shalygin / Muhammed Aktolun / Arthur Neuberger / Thomas Gudermann / Maria G Kurnikova / Vladimir Chubanov / Alexander I Sobolevsky /
要旨: TRP channels are implicated in various diseases, but high structural similarity between them makes selective pharmacological modulation challenging. Here, we study the molecular mechanism underlying ...TRP channels are implicated in various diseases, but high structural similarity between them makes selective pharmacological modulation challenging. Here, we study the molecular mechanism underlying specific inhibition of the TRPM7 channel, which is essential for cancer cell proliferation, by the anticancer agent CCT128930 (CCT). Using cryo-EM, functional analysis, and MD simulations, we show that CCT binds to a vanilloid-like (VL) site, stabilizing TRPM7 in the closed non-conducting state. Similar to other allosteric inhibitors of TRPM7, NS8593 and VER155008, binding of CCT is accompanied by displacement of a lipid that resides in the VL site in the apo condition. Moreover, we demonstrate the principal role of several residues in the VL site enabling CCT to inhibit TRPM7 without impacting the homologous TRPM6 channel. Hence, our results uncover the central role of the VL site for the selective interaction of TRPM7 with small molecules that can be explored in future drug design.
履歴
登録2024年2月20日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年4月17日-
マップ公開2024年4月17日-
更新2024年11月13日-
現状2024年11月13日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_43751.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_43751.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

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コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1 Å/pix.
x 320 pix.
= 320. Å		1 Å/pix.
x 320 pix.
= 320. Å		1 Å/pix.
x 320 pix.
= 320. Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.343
最小 - 最大-2.7935925 - 4.342617
平均 (標準偏差)0.0004104416 (±0.10416989)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 320.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_43751_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_43751_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Complex of TRPM7 with antagonist CCT128930

全体名称: Complex of TRPM7 with antagonist CCT128930
要素
  • 複合体: Complex of TRPM7 with antagonist CCT128930
    • タンパク質・ペプチド: Green fluorescent protein,Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
  • リガンド: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: 4-(4-chlorobenzyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-aminium
  • リガンド: 2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13~{R},16~{S})-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.0^{2,9}.0^{4,8}.0^{13,18}]icos-18-ene-6,2'-oxane]-16-yl]oxyethyl]propane-1,3-diol
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: water

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超分子 #1: Complex of TRPM7 with antagonist CCT128930

超分子名称: Complex of TRPM7 with antagonist CCT128930 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
分子量理論値: 700 KDa

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分子 #1: Green fluorescent protein,Transient receptor potential cation cha...

分子名称: Green fluorescent protein,Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO / EC番号: non-specific serine/threonine protein kinase
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 175.75625 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MWSHPQFEKV SKGEELFTGV VPILVELDGD VNGHKFSVSG EGEGDATYGK LTLKFICTTG KLPVPWPTLV TTLTYGVQCF SRYPDHMKQ HDFFKSAMPE GYVQERTIFF KDDGNYKTRA EVKFEGDTLV NRIELKGIDF KEDGNILGHK LEYNYNSHNV Y IMADKQKN ...文字列:
MWSHPQFEKV SKGEELFTGV VPILVELDGD VNGHKFSVSG EGEGDATYGK LTLKFICTTG KLPVPWPTLV TTLTYGVQCF SRYPDHMKQ HDFFKSAMPE GYVQERTIFF KDDGNYKTRA EVKFEGDTLV NRIELKGIDF KEDGNILGHK LEYNYNSHNV Y IMADKQKN GIKVNFKIRH NIEDGSVQLA DHYQQNTPIG DGPVLLPDNH YLSTQSKLSK DPNEKRDHMV LLEFVTAAGI TL GMDELYK VDLVPRGSAQ KSWIESTLTK RECVYIIPSS KDPHRCLPGC QICQQLVRCF CGRLVKQHAC FTASLAMKYS DVK LGEHFN QAIEEWSVEK HTEQSPTDAY GVINFQGGSH SYRAKYVRLS YDTKPEIILQ LLLKEWQMEL PKLVISVHGG MQKF ELHPR IKQLLGKGLI KAAVTTGAWI LTGGVNTGVA KHVGDALKEH ASRSSRKICT IGIAPWGVIE NRNDLVGRDV VAPYQ TLLN PLSKLNVLNN LHSHFILVDD GTVGKYGAEV RLRRELEKTI NQQRIHARIG QGVPVVALIF EGGPNVILTV LEYLQE SPP VPVVVCEGTG RAADLLAYIH KQTEEGGNLP DAAEPDIIST IKKTFNFGQS EAVHLFQTMM ECMKKKELIT VFHIGSE DH QDIDVAILTA LLKGTNASAF DQLILTLAWD RVDIAKNHVF VYGQQWLVGS LEQAMLDALV MDRVSFVKLL IENGVSMH K FLTIPRLEEL YNTKQGPTNP MLFHLIRDVK QGNLPPGYKI TLIDIGLVIE YLMGGTYRCT YTRKRFRLIY NSLGGNNRR SGRNTSSSTP QLRKSHETFG NRADKKEKMR HNHFIKTAQP YRPKMDASME EGKKKRTKDE IVDIDDPETK RFPYPLNELL IWACLMKRQ VMARFLWQHG EESMAKALVA CKIYRSMAYE AKQSDLVDDT SEELKQYSND FGQLAVELLE QSFRQDETMA M KLLTYELK NWSNSTCLKL AVSSRLRPFV AHTCTQMLLS DMWMGRLNMR KNSWYKVILS ILVPPAILML EYKTKAEMSH IP QSQDAHQ MTMEDSENNF HNITEEIPME VFKEVKILDS SDGKNEMEIH IKSKKLPITR KFYAFYHAPI VKFWFNTLAY LGF LMLYTF VVLVKMEQLP SVQEWIVIAY IFTYAIEKVR EVFMSEAGKI SQKIKVWFSD YFNVSDTIAI ISFFVGFGLR FGAK WNYIN AYDNHVFVAG RLIYCLNIIF WYVRLLDFLA VNQQAGPYVM MIGKMVANMF YIVVIMALVL LSFGVPRKAI LYPHE EPSW SLAKDIVFHP YWMIFGEVYA YEIDVCANDS TLPTICGPGT WLTPFLQAVY LFVQYIIMVN LLIAFFNNVY LQVKAI SNI VWKYQRYHFI MAYHEKPVLP PPLIILSHIV SLFCCVCKRR KKDKTSDGPK LFLTEEDQKK LHDFEEQCVE MYFDEKD DK FNSGSEERIR VTFERVEQMS IQIKEVGDRV NYIKRSLQSL DSQIGHLQDL SALTVDTLKT LTAQKASEAS KVHNEITR E LSISKHLAQN LID

UniProtKB: Green fluorescent protein, Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7

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分子 #2: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(tri...

分子名称: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 52 / 式: POV
分子量理論値: 760.076 Da
Chemical component information

ChemComp-POV:
(2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / リン脂質*YM

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分子 #3: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

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分子 #4: 4-(4-chlorobenzyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4...

分子名称: 4-(4-chlorobenzyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-aminium
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: M05
分子量理論値: 342.846 Da
Chemical component information

ChemComp-M05:
4-(4-chlorobenzyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-aminium

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分子 #5: 2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13...

分子名称: 2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13~{R},16~{S})-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.0^{2,9}.0^{4,8}.0^{13,18}]icos-18-ene-6,2'-oxane]-16-yl]oxyethyl]propane-1,3-diol
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 4 / 式: DU0
分子量理論値: 516.752 Da
Chemical component information

ChemComp-DU0:
2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13~{R},16~{S})-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.0^{2,9}.0^{4,8}.0^{13,18}]icos-18-ene-6,2'-oxane]-16-yl]oxyethyl]propane-1,3-diol

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分子 #6: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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分子 #7: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 164 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度1.9 mg/mL
緩衝液pH: 8
構成要素:
濃度式名称
150.0 mMNaClsodium chloride
20.0 mMTris-HCl
0.4 mMCCT128930
グリッドモデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / 支持フィルム - 材質: GOLD
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.75 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.45 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. v4.4.1) / 使用した粒子像数: 433041
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. v4.4.1)
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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