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- EMDB-43745: SARS-CoV-2 M protein dimer in complex with JNJ-9676 and Fab-B -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-43745
タイトルSARS-CoV-2 M protein dimer in complex with JNJ-9676 and Fab-B
マップデータSARS-CoV-2 M protein dimer in complex with JNJ-9676 and Fab-B
試料
  • 複合体: Dimer complex of SARS-CoV-2 M protein with JNJ-9676 and Fab B
    • タンパク質・ペプチド: Membrane protein
    • タンパク質・ペプチド: Fab B Heavy Chain
    • タンパク質・ペプチド: Fab B Light Chain
  • リガンド: (6S,8R)-N-(3-cyanophenyl)-5-{4-[difluoro(phenyl)methyl]phenyl}-6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-3-carboxamide
キーワードSARS-COV-2 / M protein / Inhibitor bound complex / VIRAL PROTEIN-Immune System complex
機能・相同性
機能・相同性情報


Maturation of protein M / SARS-CoV-2 modulates autophagy / host cell Golgi membrane / CD28 dependent PI3K/Akt signaling / SARS-CoV-2 targets host intracellular signalling and regulatory pathways / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MAVS activity / protein sequestering activity / VEGFR2 mediated vascular permeability / PIP3 activates AKT signaling / TRAF3-dependent IRF activation pathway ...Maturation of protein M / SARS-CoV-2 modulates autophagy / host cell Golgi membrane / CD28 dependent PI3K/Akt signaling / SARS-CoV-2 targets host intracellular signalling and regulatory pathways / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MAVS activity / protein sequestering activity / VEGFR2 mediated vascular permeability / PIP3 activates AKT signaling / TRAF3-dependent IRF activation pathway / Translation of Structural Proteins / Virion Assembly and Release / Induction of Cell-Cell Fusion / structural constituent of virion / Attachment and Entry / viral envelope / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / virion membrane / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
M matrix/glycoprotein, SARS-CoV-like / M matrix/glycoprotein, coronavirus / Coronavirus M matrix/glycoprotein / Coronavirus membrane (Cov-M) protein profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Homo sapiens (ヒト) / SARS-CoV-2 pseudovirus (ウイルス)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.06 Å
データ登録者Yin Y / Van Damme E
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Other government0000-0003-1808-9851
引用ジャーナル: Nature / 年: 2025
タイトル: A small-molecule SARS-CoV-2 inhibitor targeting the membrane protein.
著者: Ellen Van Damme / Pravien Abeywickrema / Yanting Yin / Jiexiong Xie / Sofie Jacobs / Mandeep Kaur Mann / Jordi Doijen / Robyn Miller / Madison Piassek / Simone Marsili / Murali Subramanian / ...著者: Ellen Van Damme / Pravien Abeywickrema / Yanting Yin / Jiexiong Xie / Sofie Jacobs / Mandeep Kaur Mann / Jordi Doijen / Robyn Miller / Madison Piassek / Simone Marsili / Murali Subramanian / Leah Gottlieb / Rana Abdelnabi / Michiel Van Gool / Nick Van den Broeck / Ines De Pauw / Annick Diels / Peter Vermeulen / Koen Temmerman / Trevor Scobey / Melissa Mattocks / Alexandra Schäfer / Dirk Jochmans / Steven De Jonghe / Pieter Leyssen / Winston Chiu / Mayra Diosa Toro / Marleen Zwaagstra / Anouk A Leijs / Heidi L M De Gruyter / Christophe Buyck / Klaas Van Den Heede / Frank Jacobs / Christel Van den Eynde / Laura Thijs / Valerie Raeymaekers / Seth Miller / Amanda Del Rosario / Johan Neyts / Danielle Peeters / Ralph S Baric / Frank J M van Kuppeveld / Eric J Snijder / Martijn J van Hemert / Mario Monshouwer / Sujata Sharma / Ruxandra Draghia-Akli / Anil Koul / Marnix Van Loock /
要旨: The membrane (M) protein of betacoronaviruses is well conserved and has a key role in viral assembly. Here we describe the identification of JNJ-9676, a small-molecule inhibitor targeting the ...The membrane (M) protein of betacoronaviruses is well conserved and has a key role in viral assembly. Here we describe the identification of JNJ-9676, a small-molecule inhibitor targeting the coronavirus M protein. JNJ-9676 demonstrates in vitro nanomolar antiviral activity against SARS-CoV-2, SARS-CoV and sarbecovirus strains from bat and pangolin zoonotic origin. Using cryogenic electron microscopy (cryo-EM), we determined a binding pocket of JNJ-9676 formed by the transmembrane domains of the M protein dimer. Compound binding stabilized the M protein dimer in an altered conformational state between its long and short forms, preventing the release of infectious virus. In a pre-exposure Syrian golden hamster model, JNJ-9676 (25 mg per kg twice per day) showed excellent efficacy, illustrated by a significant reduction in viral load and infectious virus in the lung by 3.5 and 4 log-transformed RNA copies and 50% tissue culture infective dose (TCID) per mg lung, respectively. Histopathology scores at this dose were reduced to the baseline. In a post-exposure hamster model, JNJ-9676 was efficacious at 75 mg per kg twice per day even when added at 48 h after infection, when peak viral loads were observed. The M protein is an attractive antiviral target to block coronavirus replication, and JNJ-9676 represents an interesting chemical series towards identifying clinical candidates addressing the current and future coronavirus pandemics.
履歴
登録2024年2月20日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年1月29日-
マップ公開2025年1月29日-
更新2025年4月23日-
現状2025年4月23日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_43745.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_43745.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈SARS-CoV-2 M protein dimer in complex with JNJ-9676 and Fab-B
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.91 Å/pix.
x 320 pix.
= 291.2 Å		0.91 Å/pix.
x 320 pix.
= 291.2 Å		0.91 Å/pix.
x 320 pix.
= 291.2 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.91 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.156
最小 - 最大-1.1683683 - 1.7582474
平均 (標準偏差)-0.00007137959 (±0.0320704)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 291.2 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half map B

ファイルemd_43745_half_map_1.map
注釈Half map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map A

ファイルemd_43745_half_map_2.map
注釈Half map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Dimer complex of SARS-CoV-2 M protein with JNJ-9676 and Fab B

全体名称: Dimer complex of SARS-CoV-2 M protein with JNJ-9676 and Fab B
要素
  • 複合体: Dimer complex of SARS-CoV-2 M protein with JNJ-9676 and Fab B
    • タンパク質・ペプチド: Membrane protein
    • タンパク質・ペプチド: Fab B Heavy Chain
    • タンパク質・ペプチド: Fab B Light Chain
  • リガンド: (6S,8R)-N-(3-cyanophenyl)-5-{4-[difluoro(phenyl)methyl]phenyl}-6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-3-carboxamide

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超分子 #1: Dimer complex of SARS-CoV-2 M protein with JNJ-9676 and Fab B

超分子名称: Dimer complex of SARS-CoV-2 M protein with JNJ-9676 and Fab B
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Membrane protein

分子名称: Membrane protein / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: SARS-CoV-2 pseudovirus (ウイルス)
分子量理論値: 29.977674 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MADSNGTITV EELKKLLEQW NLVIGFLFLT WICLLQFAYA NRNRFLYIIK LIFLWLLWPV TLACFVLAAV YRINWITGGI AIAMACLVG LMWLSYFIAS FRLFARTRSM WSFNPETNIL LNVPLHGTIL TRPLLESELV IGAVILRGHL RIAGHHLGRC D IKDLPKEI ...文字列:
MADSNGTITV EELKKLLEQW NLVIGFLFLT WICLLQFAYA NRNRFLYIIK LIFLWLLWPV TLACFVLAAV YRINWITGGI AIAMACLVG LMWLSYFIAS FRLFARTRSM WSFNPETNIL LNVPLHGTIL TRPLLESELV IGAVILRGHL RIAGHHLGRC D IKDLPKEI TVATSRTLSY YKLGASQRVA GDSGFAAYSR YRIGNYKLNT DHSSSSDNIA LLVQSNSLEV LFQGPSRGGS GA AAGSGSG SGSPSRLEEE LRRRLTEGSE PEA

UniProtKB: Membrane protein

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分子 #2: Fab B Heavy Chain

分子名称: Fab B Heavy Chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 24.157424 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: ASDIVMTQSP ASLAVSLGQR ATISCKASQS IDYDGDNYMN WYQQKPGQPP KLLIYTTSNL ESGIPARFSG SGSGTDFTLN IHPVEEGDA ATYYCQQNNE DPYTFGGGTK LEIKRADAAP TVSIFPPSSE QLTSGGASVV CFLNNFYPKD INVKWKIDGS E RQNGVLNS ...文字列:
ASDIVMTQSP ASLAVSLGQR ATISCKASQS IDYDGDNYMN WYQQKPGQPP KLLIYTTSNL ESGIPARFSG SGSGTDFTLN IHPVEEGDA ATYYCQQNNE DPYTFGGGTK LEIKRADAAP TVSIFPPSSE QLTSGGASVV CFLNNFYPKD INVKWKIDGS E RQNGVLNS WTDQDSKDST YSMSSTLTLT KDEYERHNSY TCEATHKTST SPIVKSFNRN EC

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分子 #3: Fab B Light Chain

分子名称: Fab B Light Chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 24.211092 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: EVQLQQSGPE LVKPGASMKI SCKTSGYSFT GYTMNWVKQS HGKNLEWIGL INPYNGDTSY NQKFKGKATL TVDKSSSTAY MELLSLTSE DSAVYYCEVI NTYWGQGTLV TVSAAKTTPP SVYPLAPGSA AQTNSMVTLG CLVKGYFPEP VTVTWNSGSL S SGVHTFPA ...文字列:
EVQLQQSGPE LVKPGASMKI SCKTSGYSFT GYTMNWVKQS HGKNLEWIGL INPYNGDTSY NQKFKGKATL TVDKSSSTAY MELLSLTSE DSAVYYCEVI NTYWGQGTLV TVSAAKTTPP SVYPLAPGSA AQTNSMVTLG CLVKGYFPEP VTVTWNSGSL S SGVHTFPA VLQSDLYTLS SSVTVPSSTW PSETVTCNVA HPASSTKVDK KIVPRDCGSG SHHHHHH

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分子 #4: (6S,8R)-N-(3-cyanophenyl)-5-{4-[difluoro(phenyl)methyl]phenyl}-6-...

分子名称: (6S,8R)-N-(3-cyanophenyl)-5-{4-[difluoro(phenyl)methyl]phenyl}-6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-3-carboxamide
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: A1AE8
分子量理論値: 497.495 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: NITROGEN

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS GLACIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 1.0 e/Å2
電子線加速電圧: 200 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: DIFFRACTION / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

7vgs

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.06 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 484616
初期 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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