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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-43713 | |||||||||
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タイトル | Human EBP complexed with compound 3a | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | Emopamil-Binding Protein Isomerization Protein structure complex / STRUCTURAL PROTEIN / ISOMERASE-INHIBITOR complex | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 cholestenol Delta-isomerase / C-8 sterol isomerase activity / cholesterol biosynthetic process via desmosterol / cholesterol biosynthetic process via lathosterol / cholestenol delta-isomerase activity / Cholesterol biosynthesis via desmosterol / Cholesterol biosynthesis via lathosterol / steroid delta-isomerase activity / ossification involved in bone maturation / cholesterol biosynthetic process ...cholestenol Delta-isomerase / C-8 sterol isomerase activity / cholesterol biosynthetic process via desmosterol / cholesterol biosynthetic process via lathosterol / cholestenol delta-isomerase activity / Cholesterol biosynthesis via desmosterol / Cholesterol biosynthesis via lathosterol / steroid delta-isomerase activity / ossification involved in bone maturation / cholesterol biosynthetic process / hemopoiesis / cholesterol metabolic process / nuclear envelope / cytoplasmic vesicle / nuclear membrane / endoplasmic reticulum membrane / endoplasmic reticulum / identical protein binding 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.8 Å | |||||||||
データ登録者 | Sun D / Masureel M | |||||||||
資金援助 | 1件
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引用 | ジャーナル: J Med Chem / 年: 2024 タイトル: Discovery and Optimization of Selective Brain-Penetrant EBP Inhibitors that Enhance Oligodendrocyte Formation. 著者: Ruth Dorel / Dawei Sun / Nicholas Carruthers / Georgette M Castanedo / Peter M-U Ung / Daniel C Factor / Tianbo Li / Hannah Baumann / Danielle Janota / Jodie Pang / Laurent Salphati / Robert ...著者: Ruth Dorel / Dawei Sun / Nicholas Carruthers / Georgette M Castanedo / Peter M-U Ung / Daniel C Factor / Tianbo Li / Hannah Baumann / Danielle Janota / Jodie Pang / Laurent Salphati / Robert Meklemburg / Allison J Korman / Halie E Harper / Samantha Stubblefield / Jian Payandeh / Daniel McHugh / Bradley T Lang / Paul J Tesar / Edward Dere / Matthieu Masureel / Drew J Adams / Matthew Volgraf / Marie-Gabrielle Braun / 要旨: The inhibition of emopamil binding protein (EBP), a sterol isomerase within the cholesterol biosynthesis pathway, promotes oligodendrocyte formation, which has been proposed as a potential ...The inhibition of emopamil binding protein (EBP), a sterol isomerase within the cholesterol biosynthesis pathway, promotes oligodendrocyte formation, which has been proposed as a potential therapeutic approach for treating multiple sclerosis. Herein, we describe the discovery and optimization of brain-penetrant, orally bioavailable inhibitors of EBP. A structure-based drug design approach from literature compound led to the discovery of a hydantoin-based scaffold, which provided balanced physicochemical properties and potency and an improved safety profile. The long half-lives of early hydantoin-based EBP inhibitors in rodents prompted an unconventional optimization strategy, focused on increasing metabolic turnover while maintaining potency and a brain-penetrant profile. The resulting EBP inhibitor demonstrated strong target engagement in the brain, as illustrated by the accumulation of EBP substrate zymostenol after repeated dosing. Furthermore, compound enhanced the formation of oligodendrocytes in human cortical organoids, providing additional support for our therapeutic hypothesis. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_43713.map.gz | 229.8 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-43713-v30.xml emd-43713.xml | 16.9 KB 16.9 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_43713_fsc.xml | 13.1 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_43713.png | 108.9 KB | ||
Filedesc metadata | emd-43713.cif.gz | 5.6 KB | ||
その他 | emd_43713_additional_1.map.gz emd_43713_half_map_1.map.gz emd_43713_half_map_2.map.gz | 123 MB 226 MB 226 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-43713 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-43713 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_43713_validation.pdf.gz | 1004.3 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_43713_full_validation.pdf.gz | 1003.9 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_43713_validation.xml.gz | 22.1 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_43713_validation.cif.gz | 28.3 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-43713 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-43713 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 8w0sMC 8w0rC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_43713.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 244.1 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||
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ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.93856 Å | ||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-追加マップ: #1
ファイル | emd_43713_additional_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_43713_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_43713_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : Human EBP complexed with compound 3a
全体 | 名称: Human EBP complexed with compound 3a |
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要素 |
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-超分子 #1: Human EBP complexed with compound 3a
超分子 | 名称: Human EBP complexed with compound 3a / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
-分子 #1: 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase
分子 | 名称: 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 27.421871 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: MWSHPQFEKT TNAGPLHPYW PQHLRLDNFV PNDRPTWHIL AGLFSVTGVL VVTTWLLSGR AAVVPLGTWR RLSLCWFAVC GFIHLVIEG WFVLYYEDLL GDQAFLSQLW KEYAKGDSRY ILGDNFTVCM ETITACLWGP LSLWVVIAFL RQHPLRFILQ L VVSVGQIY ...文字列: MWSHPQFEKT TNAGPLHPYW PQHLRLDNFV PNDRPTWHIL AGLFSVTGVL VVTTWLLSGR AAVVPLGTWR RLSLCWFAVC GFIHLVIEG WFVLYYEDLL GDQAFLSQLW KEYAKGDSRY ILGDNFTVCM ETITACLWGP LSLWVVIAFL RQHPLRFILQ L VVSVGQIY GDVLYFLTEH RDGFQHGELG HPLYFWFYFV FMNALWLVLP GVLVLDAVKH LTHAQSTLDA KATKAKSKKN UniProtKB: 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase |
-分子 #2: 1-methyl-8-[(oxan-4-yl)methyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,...
分子 | 名称: 1-methyl-8-[(oxan-4-yl)methyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: A1AEV |
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分子量 | 理論値: 425.445 Da |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
緩衝液 | pH: 7.5 |
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凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) 平均電子線量: 64.009 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 1.8 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 0.8 µm |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |