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万見
- EMDB-43712: Human EBP complexed with compound 1 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-43712
タイトルHuman EBP complexed with compound 1
マップデータ
試料
  • 複合体: EBP complexed with compound 1
    • タンパク質・ペプチド: 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase
  • リガンド: 1-methyl-1'-[(oxan-4-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)spiro[indole-2,4'-piperidin]-3(1H)-one
キーワードEmopamil-Binding Protein Isomerization Protein structure complex / STRUCTURAL PROTEIN (タンパク質) / ISOMERASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


コレステノールΔイソメラーゼ / C-8 sterol isomerase activity / cholesterol biosynthetic process via desmosterol / cholesterol biosynthetic process via lathosterol / cholestenol delta-isomerase activity / Cholesterol biosynthesis via desmosterol / Cholesterol biosynthesis via lathosterol / steroid delta-isomerase activity / ossification involved in bone maturation / cholesterol biosynthetic process ...コレステノールΔイソメラーゼ / C-8 sterol isomerase activity / cholesterol biosynthetic process via desmosterol / cholesterol biosynthetic process via lathosterol / cholestenol delta-isomerase activity / Cholesterol biosynthesis via desmosterol / Cholesterol biosynthesis via lathosterol / steroid delta-isomerase activity / ossification involved in bone maturation / cholesterol biosynthetic process / 造血 / cholesterol metabolic process / 核膜 / cytoplasmic vesicle / 核膜 / endoplasmic reticulum membrane / 小胞体 / identical protein binding
類似検索 - 分子機能
Emopamil-binding protein / EXPERA domain / EXPERA (EXPanded EBP superfamily) / EXPERA domain profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.8 Å
データ登録者Sun D / Masureel M
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2024
タイトル: Discovery and Optimization of Selective Brain-Penetrant EBP Inhibitors that Enhance Oligodendrocyte Formation.
著者: Ruth Dorel / Dawei Sun / Nicholas Carruthers / Georgette M Castanedo / Peter M-U Ung / Daniel C Factor / Tianbo Li / Hannah Baumann / Danielle Janota / Jodie Pang / Laurent Salphati / Robert ...著者: Ruth Dorel / Dawei Sun / Nicholas Carruthers / Georgette M Castanedo / Peter M-U Ung / Daniel C Factor / Tianbo Li / Hannah Baumann / Danielle Janota / Jodie Pang / Laurent Salphati / Robert Meklemburg / Allison J Korman / Halie E Harper / Samantha Stubblefield / Jian Payandeh / Daniel McHugh / Bradley T Lang / Paul J Tesar / Edward Dere / Matthieu Masureel / Drew J Adams / Matthew Volgraf / Marie-Gabrielle Braun /
要旨: The inhibition of emopamil binding protein (EBP), a sterol isomerase within the cholesterol biosynthesis pathway, promotes oligodendrocyte formation, which has been proposed as a potential ...The inhibition of emopamil binding protein (EBP), a sterol isomerase within the cholesterol biosynthesis pathway, promotes oligodendrocyte formation, which has been proposed as a potential therapeutic approach for treating multiple sclerosis. Herein, we describe the discovery and optimization of brain-penetrant, orally bioavailable inhibitors of EBP. A structure-based drug design approach from literature compound led to the discovery of a hydantoin-based scaffold, which provided balanced physicochemical properties and potency and an improved safety profile. The long half-lives of early hydantoin-based EBP inhibitors in rodents prompted an unconventional optimization strategy, focused on increasing metabolic turnover while maintaining potency and a brain-penetrant profile. The resulting EBP inhibitor demonstrated strong target engagement in the brain, as illustrated by the accumulation of EBP substrate zymostenol after repeated dosing. Furthermore, compound enhanced the formation of oligodendrocytes in human cortical organoids, providing additional support for our therapeutic hypothesis.
履歴
登録2024年2月14日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年6月19日-
マップ公開2024年6月19日-
更新2024年6月19日-
現状2024年6月19日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_43712.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_43712.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 27 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.2 Å/pix.
x 192 pix.
= 230.4 Å		1.2 Å/pix.
x 192 pix.
= 230.4 Å		1.2 Å/pix.
x 192 pix.
= 230.4 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.2 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 1.53
最小 - 最大-6.5362716 - 10.272906000000001
平均 (標準偏差)0.009034913 (±0.25730962)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ192192192
Spacing192192192
セルA=B=C: 230.40001 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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追加マップ: unsharpened map

ファイルemd_43712_additional_1.map
注釈unsharpened map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_43712_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_43712_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : EBP complexed with compound 1

全体名称: EBP complexed with compound 1
要素
  • 複合体: EBP complexed with compound 1
    • タンパク質・ペプチド: 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase
  • リガンド: 1-methyl-1'-[(oxan-4-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)spiro[indole-2,4'-piperidin]-3(1H)-one

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超分子 #1: EBP complexed with compound 1

超分子名称: EBP complexed with compound 1 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase

分子名称: 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: コレステノールΔイソメラーゼ
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 27.421871 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MWSHPQFEKT TNAGPLHPYW PQHLRLDNFV PNDRPTWHIL AGLFSVTGVL VVTTWLLSGR AAVVPLGTWR RLSLCWFAVC GFIHLVIEG WFVLYYEDLL GDQAFLSQLW KEYAKGDSRY ILGDNFTVCM ETITACLWGP LSLWVVIAFL RQHPLRFILQ L VVSVGQIY ...文字列:
MWSHPQFEKT TNAGPLHPYW PQHLRLDNFV PNDRPTWHIL AGLFSVTGVL VVTTWLLSGR AAVVPLGTWR RLSLCWFAVC GFIHLVIEG WFVLYYEDLL GDQAFLSQLW KEYAKGDSRY ILGDNFTVCM ETITACLWGP LSLWVVIAFL RQHPLRFILQ L VVSVGQIY GDVLYFLTEH RDGFQHGELG HPLYFWFYFV FMNALWLVLP GVLVLDAVKH LTHAQSTLDA KATKAKSKKN

UniProtKB: 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase

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分子 #2: 1-methyl-1'-[(oxan-4-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)spiro[indole-2...

分子名称: 1-methyl-1'-[(oxan-4-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)spiro[indole-2,4'-piperidin]-3(1H)-one
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: A1AEU
分子量理論値: 382.42 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 %

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 64.009 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

6ohu

初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 146883
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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