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- EMDB-43128: Structure of the human dopamine transporter in complex with beta-... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-43128
タイトルStructure of the human dopamine transporter in complex with beta-CFT, MRS7292 and divalent zinc
マップデータ
試料
  • 複合体: Sodium dependent dopamine transporter in complex with inhibitor
    • タンパク質・ペプチド: x 1種
  • リガンド: x 13種
キーワードTransport / Membrane / Inhibitor / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Defective SLC6A3 causes Parkinsonism-dystonia infantile (PKDYS) / Defective SLC6A3 causes Parkinsonism-dystonia infantile (PKDYS) / Dopamine clearance from the synaptic cleft / amine binding / adenohypophysis development / dopamine uptake / hyaloid vascular plexus regression / dopamine binding / norepinephrine:sodium symporter activity / dopamine:sodium symporter activity ...Defective SLC6A3 causes Parkinsonism-dystonia infantile (PKDYS) / Defective SLC6A3 causes Parkinsonism-dystonia infantile (PKDYS) / Dopamine clearance from the synaptic cleft / amine binding / adenohypophysis development / dopamine uptake / hyaloid vascular plexus regression / dopamine binding / norepinephrine:sodium symporter activity / dopamine:sodium symporter activity / regulation of dopamine metabolic process / neurotransmitter transmembrane transporter activity / dopamine transport / flotillin complex / dopaminergic synapse / dopamine catabolic process / monoamine transmembrane transporter activity / monoamine transport / positive regulation of multicellular organism growth / Na+/Cl- dependent neurotransmitter transporters / response to iron ion / dopamine biosynthetic process / neurotransmitter transport / heterocyclic compound binding / dopamine uptake involved in synaptic transmission / amino acid transport / prepulse inhibition / response to cAMP / axon terminus / lactation / sodium ion transmembrane transport / protein phosphatase 2A binding / locomotory behavior / response to nicotine / response to cocaine / cognition / sensory perception of smell / presynaptic membrane / protease binding / response to ethanol / postsynaptic membrane / neuron projection / membrane raft / response to xenobiotic stimulus / axon / signaling receptor binding / neuronal cell body / protein-containing complex binding / cell surface / metal ion binding / membrane / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Sodium:neurotransmitter symporter, dopamine / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 2. / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 1. / Sodium:neurotransmitter symporter / Sodium:neurotransmitter symporter superfamily / Sodium:neurotransmitter symporter family / Sodium:neurotransmitter symporter family profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
Sodium-dependent dopamine transporter
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.19 Å
データ登録者Srivastava DK / Gouaux E
資金援助 米国, 2件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of Mental Health (NIH/NIMH)5R01MH070039 米国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2024
タイトル: Structure of the human dopamine transporter and mechanisms of inhibition.
著者: Dushyant Kumar Srivastava / Vikas Navratna / Dilip K Tosh / Audrey Chinn / Md Fulbabu Sk / Emad Tajkhorshid / Kenneth A Jacobson / Eric Gouaux /
要旨: The neurotransmitter dopamine has central roles in mood, appetite, arousal and movement. Despite its importance in brain physiology and function, and as a target for illicit and therapeutic drugs, ...The neurotransmitter dopamine has central roles in mood, appetite, arousal and movement. Despite its importance in brain physiology and function, and as a target for illicit and therapeutic drugs, the human dopamine transporter (hDAT) and mechanisms by which it is inhibited by small molecules and Zn are without a high-resolution structural context. Here we determine the structure of hDAT in a tripartite complex with the competitive inhibitor and cocaine analogue, (-)-2-β-carbomethoxy-3-β-(4-fluorophenyl)tropane (β-CFT), the non-competitive inhibitor MRS7292 and Zn (ref. ). We show how β-CFT occupies the central site, approximately halfway across the membrane, stabilizing the transporter in an outward-open conformation. MRS7292 binds to a structurally uncharacterized allosteric site, adjacent to the extracellular vestibule, sequestered underneath the extracellular loop 4 (EL4) and adjacent to transmembrane helix 1b (TM1b), acting as a wedge, precluding movement of TM1b and closure of the extracellular gate. A Zn ion further stabilizes the outward-facing conformation by coupling EL4 to EL2, TM7 and TM8, thus providing specific insights into how Zn restrains the movement of EL4 relative to EL2 and inhibits transport activity.
履歴
登録2023年12月12日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年8月7日-
マップ公開2024年8月7日-
更新2024年10月23日-
現状2024年10月23日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_43128.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_43128.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.74 Å/pix.
x 384 pix.
= 285.312 Å		0.74 Å/pix.
x 384 pix.
= 285.312 Å		0.74 Å/pix.
x 384 pix.
= 285.312 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.743 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.24
最小 - 最大-0.79284257 - 1.2521849
平均 (標準偏差)0.00047445484 (±0.02397155)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 285.31198 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_43128_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_43128_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_43128_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Sodium dependent dopamine transporter in complex with inhibitor

全体名称: Sodium dependent dopamine transporter in complex with inhibitor
要素
  • 複合体: Sodium dependent dopamine transporter in complex with inhibitor
    • タンパク質・ペプチド: Sodium-dependent dopamine transporter
  • リガンド: methyl (1R,2S,3S,5S)-3-(4-fluorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate
  • リガンド: methyl (1S,2R,3S,4R,5R)-4-{2-[(5-chlorothiophen-2-yl)ethynyl]-6-(methylamino)-9H-purin-9-yl}-2,3-dihydroxybicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: DECANE
  • リガンド: PENTANE
  • リガンド: HEPTANE
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: SODIUM ION
  • リガンド: DODECANE
  • リガンド: PENTADECANE
  • リガンド: N-OCTANE
  • リガンド: water

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超分子 #1: Sodium dependent dopamine transporter in complex with inhibitor

超分子名称: Sodium dependent dopamine transporter in complex with inhibitor
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 63 KDa

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分子 #1: Sodium-dependent dopamine transporter

分子名称: Sodium-dependent dopamine transporter / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 63.3845 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: GPGGRMAQDR ETWGKKIDFL LSVIGFAVDL ANVWRFPYLC YKNGGGAFLV PYLLFMVIAG MPLFYMELAL GQFNREGAAG VWKICPILK GVGFTVILIS LYVGFFYNVI IAWALHYLFS SFTTELPWIH CNNSWNSPNC SDAHPGDSSG DSSGLNDTFG T TPAAEYFE ...文字列:
GPGGRMAQDR ETWGKKIDFL LSVIGFAVDL ANVWRFPYLC YKNGGGAFLV PYLLFMVIAG MPLFYMELAL GQFNREGAAG VWKICPILK GVGFTVILIS LYVGFFYNVI IAWALHYLFS SFTTELPWIH CNNSWNSPNC SDAHPGDSSG DSSGLNDTFG T TPAAEYFE RGVLHLHQSH GIDDLGPPRW QLTACLVLVY VLLYFSLWKG VKTSGKVVWI TATMPYVVLT ALLLRGVTLP GA IDGIRAY LSVDFYRLCE ASVWIDAATQ VCFSLGVGFG VLIAFSSYNK FTNNCYRDAI VTTSINSLTS FSSGFVVFSF LGY MAQKHS VPIGDVAKDG PGLIFIIYPE AIATLPLSSA WAVVFFIMLL TLGIDSAMGG MESVITGLID EFQLLHRHRE LFTL FIVLA TFLLSLFCVT NGGIYVFTLL DHFAAGTSIL FGVLIEAIGV AWFYGVGQFS DDIQQMTGQR PSLYWRLCWK LVSPC FLLF VVVVSIVTFR PPHYGAYIFP DWANALGWVI ATSSMAMVPI YAAYKFCSLP GSFREKLAYA IAPEKDRELV DRGEVR QFT LRHWLKVI

UniProtKB: Sodium-dependent dopamine transporter

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分子 #2: methyl (1R,2S,3S,5S)-3-(4-fluorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2...

分子名称: methyl (1R,2S,3S,5S)-3-(4-fluorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: 42L
分子量理論値: 277.334 Da
Chemical component information

ChemComp-42L:
methyl (1R,2S,3S,5S)-3-(4-fluorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate / (1β,5β,8-anti)-3β-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2β(以下略) / 阻害剤*YM

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分子 #3: methyl (1S,2R,3S,4R,5R)-4-{2-[(5-chlorothiophen-2-yl)ethynyl]-6-(...

分子名称: methyl (1S,2R,3S,4R,5R)-4-{2-[(5-chlorothiophen-2-yl)ethynyl]-6-(methylamino)-9H-purin-9-yl}-2,3-dihydroxybicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: A1AAF
分子量理論値: 459.906 Da

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分子 #4: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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分子 #5: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

分子名称: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 4 / 式: Y01
分子量理論値: 486.726 Da
Chemical component information

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

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分子 #6: DECANE

分子名称: DECANE / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 8 / 式: D10
分子量理論値: 142.282 Da
Chemical component information

ChemComp-D10:
DECANE / デカン

+
分子 #7: PENTANE

分子名称: PENTANE / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 7 / 式: LNK
分子量理論値: 72.149 Da
Chemical component information

ChemComp-LNK:
PENTANE / ペンタン

+
分子 #8: HEPTANE

分子名称: HEPTANE / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 8 / 式: HP6
分子量理論値: 100.202 Da
Chemical component information

ChemComp-HP6:
HEPTANE / ヘプタン-1,1,1-トリイルラジカル

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分子 #9: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 9 / コピー数: 1 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

+
分子 #10: SODIUM ION

分子名称: SODIUM ION / タイプ: ligand / ID: 10 / コピー数: 1
分子量理論値: 22.99 Da

+
分子 #11: DODECANE

分子名称: DODECANE / タイプ: ligand / ID: 11 / コピー数: 6 / 式: D12
分子量理論値: 170.335 Da
Chemical component information

ChemComp-D12:
DODECANE / ドデカン

+
分子 #12: PENTADECANE

分子名称: PENTADECANE / タイプ: ligand / ID: 12 / コピー数: 1 / 式: MYS
分子量理論値: 212.415 Da
Chemical component information

ChemComp-MYS:
PENTADECANE / ペンタデカン

+
分子 #13: N-OCTANE

分子名称: N-OCTANE / タイプ: ligand / ID: 13 / コピー数: 2 / 式: OCT
分子量理論値: 114.229 Da
Chemical component information

ChemComp-OCT:
N-OCTANE / オクタン

+
分子 #14: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 14 / コピー数: 10 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度7.0 mg/mL
緩衝液pH: 7.8
構成要素:
濃度式名称
50.0 mMHEPESHEPES
200.0 mMNaClSodium Chloride
0.02 %DigitoninDetergent
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 200 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 雰囲気: AIR
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 288.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV
詳細monodisperse sample

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: TFS Selectris X / エネルギーフィルター - スリット幅: 6 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm / 倍率（公称値）: 165000
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

詳細Falcon 4i
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.19 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 177494
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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