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- EMDB-42463: Alzheimer's disease PHF complexed with PET ligand MK-6240 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-42463
タイトルAlzheimer's disease PHF complexed with PET ligand MK-6240
マップデータ
試料
  • 組織: Microtubule-associated protein tau
    • タンパク質・ペプチド: Microtubule-associated protein tau
  • リガンド: 6-fluoro-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)isoquinolin-5-amine
キーワードMK-6240 PET Ligand / AD PHF / PROTEIN FIBRIL
機能・相同性
機能・相同性情報


plus-end-directed organelle transport along microtubule / histone-dependent DNA binding / negative regulation of establishment of protein localization to mitochondrion / neurofibrillary tangle / microtubule lateral binding / main axon / axonal transport / tubulin complex / positive regulation of protein localization to synapse / phosphatidylinositol bisphosphate binding ...plus-end-directed organelle transport along microtubule / histone-dependent DNA binding / negative regulation of establishment of protein localization to mitochondrion / neurofibrillary tangle / microtubule lateral binding / main axon / axonal transport / tubulin complex / positive regulation of protein localization to synapse / phosphatidylinositol bisphosphate binding / negative regulation of tubulin deacetylation / generation of neurons / regulation of chromosome organization / rRNA metabolic process / axonal transport of mitochondrion / regulation of mitochondrial fission / axon development / regulation of long-term synaptic depression / central nervous system neuron development / intracellular distribution of mitochondria / regulation of microtubule polymerization / microtubule polymerization / lipoprotein particle binding / minor groove of adenine-thymine-rich DNA binding / negative regulation of mitochondrial membrane potential / dynactin binding / apolipoprotein binding / axolemma / protein polymerization / glial cell projection / negative regulation of mitochondrial fission / Caspase-mediated cleavage of cytoskeletal proteins / regulation of microtubule polymerization or depolymerization / positive regulation of axon extension / neurofibrillary tangle assembly / Activation of AMPK downstream of NMDARs / regulation of cellular response to heat / supramolecular fiber organization / synapse assembly / positive regulation of protein localization / cellular response to brain-derived neurotrophic factor stimulus / somatodendritic compartment / regulation of calcium-mediated signaling / cytoplasmic microtubule organization / positive regulation of microtubule polymerization / axon cytoplasm / stress granule assembly / phosphatidylinositol binding / regulation of microtubule cytoskeleton organization / nuclear periphery / protein phosphatase 2A binding / positive regulation of superoxide anion generation / cellular response to reactive oxygen species / astrocyte activation / Hsp90 protein binding / microglial cell activation / response to lead ion / cellular response to nerve growth factor stimulus / synapse organization / PKR-mediated signaling / protein homooligomerization / regulation of synaptic plasticity / SH3 domain binding / memory / microtubule cytoskeleton organization / cytoplasmic ribonucleoprotein granule / neuron projection development / cell-cell signaling / single-stranded DNA binding / protein-folding chaperone binding / actin binding / cellular response to heat / microtubule cytoskeleton / cell body / growth cone / double-stranded DNA binding / protein-macromolecule adaptor activity / microtubule binding / dendritic spine / sequence-specific DNA binding / amyloid fibril formation / microtubule / learning or memory / neuron projection / regulation of autophagy / membrane raft / axon / negative regulation of gene expression / neuronal cell body / dendrite / DNA damage response / protein kinase binding / enzyme binding / mitochondrion / DNA binding / RNA binding / extracellular region / identical protein binding / nucleus / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Microtubule-associated protein Tau / Microtubule associated protein, tubulin-binding repeat / Tau and MAP protein, tubulin-binding repeat / Tau and MAP proteins tubulin-binding repeat signature. / Tau and MAP proteins tubulin-binding repeat profile. / :
類似検索 - ドメイン・相同性
Microtubule-associated protein tau
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法らせん対称体再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.31 Å
データ登録者Kunach P / Shahmoradian SH / Diamond MI / Rosa-Neto P
資金援助 米国, カナダ, 4件
OrganizationGrant number国
Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT)RP170644 米国
National Institutes of Health/National Institute of Mental Health (NIH/NIMH)R35GM122481 米国
Canadian Institutes of Health Research (CIHR)MOP-11-51-31 カナダ
Canadian Institutes of Health Research (CIHR)152985 カナダ
引用
ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: Cryo-EM structure of Alzheimer's disease tau filaments with PET ligand MK-6240.
著者: Peter Kunach / Jaime Vaquer-Alicea / Matthew S Smith / Jim Monistrol / Robert Hopewell / Luc Moquin / Joseph Therriault / Cecile Tissot / Nesrine Rahmouni / Gassan Massarweh / Jean-Paul Soucy ...著者: Peter Kunach / Jaime Vaquer-Alicea / Matthew S Smith / Jim Monistrol / Robert Hopewell / Luc Moquin / Joseph Therriault / Cecile Tissot / Nesrine Rahmouni / Gassan Massarweh / Jean-Paul Soucy / Marie-Christine Guiot / Brian K Shoichet / Pedro Rosa-Neto / Marc I Diamond / Sarah H Shahmoradian /
要旨: Positron Emission Tomography (PET) ligands have advanced Alzheimer's disease (AD) diagnosis and treatment. Using autoradiography and cryo-EM, we identify AD brain tissue with elevated tau burden, ...Positron Emission Tomography (PET) ligands have advanced Alzheimer's disease (AD) diagnosis and treatment. Using autoradiography and cryo-EM, we identify AD brain tissue with elevated tau burden, purify filaments, and determine the structure of second-generation high avidity PET ligand MK-6240 at 2.31 Å resolution, which bound at a 1:1 ratio within the cleft of tau paired-helical filament (PHF), engaging with glutamine 351, lysine 353, and isoleucine 360. This information elucidates the basis of MK-6240 PET in quantifying PHF deposits in AD and may facilitate the structure-based design of superior ligands against tau amyloids.
#1: ジャーナル: Biorxiv / 年: 2023
タイトル: Alzheimer's disease PHF complexed with PET ligand MK-6240
著者: Kunach P / Shahmoradian SH / Diamond MI / Rosa-Neto P
履歴
登録2023年10月23日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年9月4日-
マップ公開2024年9月4日-
更新2024年10月23日-
現状2024年10月23日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_42463.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_42463.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 149.9 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 340 pix.
= 282.2 Å		0.83 Å/pix.
x 340 pix.
= 282.2 Å		0.83 Å/pix.
x 340 pix.
= 282.2 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.83 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.01
最小 - 最大-0.019291386 - 0.053804114
平均 (標準偏差)0.00030382146 (±0.0026364266)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ340340340
Spacing340340340
セルA=B=C: 282.19998 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_42463_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Microtubule-associated protein tau

全体名称: Microtubule-associated protein tau
要素
  • 組織: Microtubule-associated protein tau
    • タンパク質・ペプチド: Microtubule-associated protein tau
  • リガンド: 6-fluoro-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)isoquinolin-5-amine

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超分子 #1: Microtubule-associated protein tau

超分子名称: Microtubule-associated protein tau / タイプ: tissue / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Microtubule-associated protein tau

分子名称: Microtubule-associated protein tau / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 6 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 8.184412 KDa
配列文字列:
SVQIVYKPVD LSKVTSKCGS LGNIHHKPGG GQVEVKSEKL DFKDRVQSKI GSLDNITHVP GGGNKKIETH KLTFR

UniProtKB: Microtubule-associated protein tau

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分子 #2: 6-fluoro-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)isoquinolin-5-amine

分子名称: 6-fluoro-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)isoquinolin-5-amine
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 6 / 式: X6R
分子量理論値: 278.284 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析らせん対称体再構成法
試料の集合状態filament

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
グリッドモデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 19 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 8037 / 平均露光時間: 5.4 sec. / 平均電子線量: 1.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 70.0 µm / 倍率（補正後）: 105000 / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

最終 再構成想定した対称性 - らせんパラメータ - Δz: 2.38 Å
想定した対称性 - らせんパラメータ - ΔΦ: 179.46 °
想定した対称性 - らせんパラメータ - 軸対称性: C1 (非対称)
解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.31 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 4.0) / 使用した粒子像数: 32986
Segment selection選択した数: 1533788 / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 4.0)
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE / 詳細: 179.46
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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