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- EMDB-40748: Structure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxil... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-40748
タイトルStructure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunit TARP gamma-5 bound to competitive antagonist ZK and antiepileptic drug perampanel (closed state)
マップデータStructure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunit TARP gamma-5 bound to competitive antagonist ZK and antiepileptic drug perampanel (closed state)
試料
  • 複合体: GluA2-TARP gamma5
    • タンパク質・ペプチド: Glutamate receptor 2, Voltage-dependent calcium channel gamma-5 subunit chimera
  • リガンド: 2-(6'-oxo-1'-phenyl[1',6'-dihydro[2,3'-bipyridine]]-5'-yl)benzonitrile
  • リガンド: {[7-morpholin-4-yl-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]methyl}phosphonic acid
  • リガンド: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: SODIUM ION
  • リガンド: water
キーワードAMPA receptor / neurotransmission / TARP gamma-5 / perampanel / SIGNALING PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


neurotransmitter receptor transport, postsynaptic endosome to lysosome / regulation of AMPA receptor activity / neurotransmitter receptor internalization / postsynaptic neurotransmitter receptor diffusion trapping / spine synapse / dendritic spine neck / dendritic spine head / Activation of AMPA receptors / perisynaptic space / AMPA glutamate receptor activity ...neurotransmitter receptor transport, postsynaptic endosome to lysosome / regulation of AMPA receptor activity / neurotransmitter receptor internalization / postsynaptic neurotransmitter receptor diffusion trapping / spine synapse / dendritic spine neck / dendritic spine head / Activation of AMPA receptors / perisynaptic space / AMPA glutamate receptor activity / transmission of nerve impulse / ligand-gated monoatomic cation channel activity / channel regulator activity / Trafficking of GluR2-containing AMPA receptors / response to lithium ion / extracellularly glutamate-gated ion channel activity / immunoglobulin binding / AMPA glutamate receptor complex / kainate selective glutamate receptor activity / ionotropic glutamate receptor complex / cellular response to glycine / asymmetric synapse / regulation of receptor recycling / Unblocking of NMDA receptors, glutamate binding and activation / voltage-gated calcium channel activity / glutamate receptor binding / positive regulation of synaptic transmission / extracellular ligand-gated monoatomic ion channel activity / glutamate-gated receptor activity / response to fungicide / glutamate-gated calcium ion channel activity / presynaptic active zone membrane / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / ionotropic glutamate receptor binding / somatodendritic compartment / dendrite membrane / cellular response to brain-derived neurotrophic factor stimulus / ligand-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of presynaptic membrane potential / cytoskeletal protein binding / dendrite cytoplasm / ionotropic glutamate receptor signaling pathway / positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic / SNARE binding / dendritic shaft / synaptic transmission, glutamatergic / synaptic membrane / transmitter-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential / PDZ domain binding / protein tetramerization / postsynaptic density membrane / establishment of protein localization / modulation of chemical synaptic transmission / Schaffer collateral - CA1 synapse / terminal bouton / receptor internalization / cerebral cortex development / synaptic vesicle membrane / synaptic vesicle / presynapse / signaling receptor activity / presynaptic membrane / amyloid-beta binding / growth cone / scaffold protein binding / chemical synaptic transmission / perikaryon / postsynaptic membrane / dendritic spine / postsynaptic density / neuron projection / axon / neuronal cell body / glutamatergic synapse / dendrite / synapse / protein-containing complex binding / protein kinase binding / cell surface / endoplasmic reticulum / protein-containing complex / identical protein binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Voltage-dependent calcium channel, gamma-5 subunit / PMP-22/EMP/MP20/Claudin tight junction / : / Voltage-dependent calcium channel, gamma subunit / PMP-22/EMP/MP20/Claudin superfamily / Ionotropic glutamate receptor, metazoa / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ionotropic glutamate receptor, L-glutamate and glycine-binding domain / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ligand-gated ion channel ...Voltage-dependent calcium channel, gamma-5 subunit / PMP-22/EMP/MP20/Claudin tight junction / : / Voltage-dependent calcium channel, gamma subunit / PMP-22/EMP/MP20/Claudin superfamily / Ionotropic glutamate receptor, metazoa / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ionotropic glutamate receptor, L-glutamate and glycine-binding domain / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ligand-gated ion channel / : / Ionotropic glutamate receptor / Eukaryotic homologues of bacterial periplasmic substrate binding proteins. / Receptor, ligand binding region / Receptor family ligand binding region / Periplasmic binding protein-like I
類似検索 - ドメイン・相同性
Glutamate receptor 2 / Voltage-dependent calcium channel gamma-5 subunit
類似検索 - 構成要素
生物種Rattus norvegicus (ドブネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.72 Å
データ登録者Gangwar SP / Yen LY / Yelshanskaya MV / Sobolevsky AI
資金援助 米国, 4件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)CA206573 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)NS083660 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)NS107253 米国
National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIH/NIAMS)AR078814 米国
引用ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2023
タイトル: Modulation of GluA2-γ5 synaptic complex desensitization, polyamine block and antiepileptic perampanel inhibition by auxiliary subunit cornichon-2.
著者: Shanti Pal Gangwar / Laura Y Yen / Maria V Yelshanskaya / Aryeh Korman / Drew R Jones / Alexander I Sobolevsky /
要旨: Synaptic complexes of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors (AMPARs) with auxiliary subunits mediate most excitatory neurotransmission and can be targeted to treat ...Synaptic complexes of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors (AMPARs) with auxiliary subunits mediate most excitatory neurotransmission and can be targeted to treat neuropsychiatric and neurological disorders, including epilepsy. Here we present cryogenic-electron microscopy structures of rat GluA2 AMPAR complexes with inhibitory mouse γ5 and potentiating human cornichon-2 (CNIH2) auxiliary subunits. CNIH2 appears to destabilize the desensitized state of the complex by reducing the separation of the upper lobes in ligand-binding domain dimers. At the same time, CNIH2 stabilizes binding of polyamine spermidine to the selectivity filter of the closed ion channel. Nevertheless, CNIH2, and to a lesser extent γ5, attenuate polyamine block of the open channel and reduce the potency of the antiepileptic drug perampanel that inhibits the synaptic complex allosterically by binding to sites in the ion channel extracellular collar. These findings illustrate the fine-tuning of synaptic complex structure and function in an auxiliary subunit-dependent manner, which is critical for the study of brain region-specific neurotransmission and design of therapeutics for disease treatment.
履歴
登録2023年5月8日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年9月6日-
マップ公開2023年9月6日-
更新2024年10月9日-
現状2024年10月9日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_40748.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_40748.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 274.6 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Structure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunit TARP gamma-5 bound to competitive antagonist ZK and antiepileptic drug perampanel (closed state)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.93 Å/pix.
x 416 pix.
= 384.8 Å		0.93 Å/pix.
x 416 pix.
= 384.8 Å		0.93 Å/pix.
x 416 pix.
= 384.8 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.925 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.8
最小 - 最大-7.579636 - 11.575203
平均 (標準偏差)0.005100093 (±0.17922057)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ416416416
Spacing416416416
セルA=B=C: 384.80002 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_40748_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_40748_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : GluA2-TARP gamma5

全体名称: GluA2-TARP gamma5
要素
  • 複合体: GluA2-TARP gamma5
    • タンパク質・ペプチド: Glutamate receptor 2, Voltage-dependent calcium channel gamma-5 subunit chimera
  • リガンド: 2-(6'-oxo-1'-phenyl[1',6'-dihydro[2,3'-bipyridine]]-5'-yl)benzonitrile
  • リガンド: {[7-morpholin-4-yl-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]methyl}phosphonic acid
  • リガンド: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: SODIUM ION
  • リガンド: water

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超分子 #1: GluA2-TARP gamma5

超分子名称: GluA2-TARP gamma5 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
詳細: LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunit TARP gamma-5 bound to competitive antagonist ZK and antiepileptic drug perampanel (closed state)
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)

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分子 #1: Glutamate receptor 2, Voltage-dependent calcium channel gamma-5 s...

分子名称: Glutamate receptor 2, Voltage-dependent calcium channel gamma-5 subunit chimera
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
分子量理論値: 114.978859 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: NSIQIGGLFP RGADQEYSAF RVGMVQFSTS EFRLTPHIDN LEVANSFAVT NAFCSQFSRG VYAIFGFYDK KSVNTITSFC GTLHVSFIT PSFPTDGTHP FVIQMRPDLK GALLSLIEYY QWDKFAYLYD SDRGLSTLQA VLDSAAEKKW QVTAINVGNI N NDKKDETY ...文字列:
NSIQIGGLFP RGADQEYSAF RVGMVQFSTS EFRLTPHIDN LEVANSFAVT NAFCSQFSRG VYAIFGFYDK KSVNTITSFC GTLHVSFIT PSFPTDGTHP FVIQMRPDLK GALLSLIEYY QWDKFAYLYD SDRGLSTLQA VLDSAAEKKW QVTAINVGNI N NDKKDETY RSLFQDLELK KERRVILDCE RDKVNDIVDQ VITIGKHVKG YHYIIANLGF TDGDLLKIQF GGAEVSGFQI VD YDDSLVS KFIERWSTLE EKEYPGAHTA TIKYTSALTY DAVQVMTEAF RNLRKQRIEI SRRGNAGDCL ANPAVPWGQG VEI ERALKQ VQVEGLSGNI KFDQNGKRIN YTINIMELKT NGPRKIGYWS EVDKMVLTED DTSGLEQKTV VVTTILESPY VMMK KNHEM LEGNERYEGY CVDLAAEIAK HCGFKYKLTI VGDGKYGARD ADTKIWNGMV GELVYGKADI AIAPLTITLV REEVI DFSK PFMSLGISIM IKKPQKSKPG VFSFLDPLAY EIWMCIVFAY IGVSVVLFLV SRFSPYEWHT EEFEDGRETQ SSESTN EFG IFNSLWFSLG AFMQQGCDIS PRSLSGRIVG GVWWFFTLII ISSYTANLAA FLTVERMVSP IESAEDLSKQ TEIAYGT LD SGSTKEFFRR SKIAVFDKMW TYMRSAEPSV FVRTTAEGVA RVRKSKGKYA YLLESTMNEY IEQRKPCDTM KVGGNLDS K GYGIATPKGS SLGTPVNLAV LKLSEQGVLD KLKNKWWYDK GECGAKDSGS KEKTSALSLS NVAGVFYILV GGLGLAMLV ALIEFCYKSR AEAKRMKGTG SACGRKALTL LSSVFAVCGL GLLGIAVSTD YWLYLEEGII LPQNQSTEVK MSLHSGLWRV CFLAGEERG RCFTIEYVMP MNSQMTSEST VNVLKMIRSA TPFPLVSLFF MFIGFILSNI GHIRPHRTIL AFVSGIFFIL S GLSLVVGL VLYISSINDE MLNRTKDAET YFNYKYGWSF AFAAISFLLT ESAGVMSVYL FMKRYTAE

UniProtKB: Glutamate receptor 2, Voltage-dependent calcium channel gamma-5 subunit

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分子 #2: 2-(6'-oxo-1'-phenyl[1',6'-dihydro[2,3'-bipyridine]]-5'-yl)benzonitrile

分子名称: 2-(6'-oxo-1'-phenyl[1',6'-dihydro[2,3'-bipyridine]]-5'-yl)benzonitrile
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: 6ZP
分子量理論値: 349.385 Da
Chemical component information

ChemComp-6ZP:
2-(6'-oxo-1'-phenyl[1',6'-dihydro[2,3'-bipyridine]]-5'-yl)benzonitrile / ペランパネル / 薬剤*YM

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分子 #3: {[7-morpholin-4-yl-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquino...

分子名称: {[7-morpholin-4-yl-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]methyl}phosphonic acid
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: ZK1
分子量理論値: 409.254 Da
Chemical component information

ChemComp-ZK1:
{[7-morpholin-4-yl-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]methyl}phosphonic acid / ZK-200775 / アンタゴニスト, 薬剤*YM

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分子 #4: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE

分子名称: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 14 / 式: PCW
分子量理論値: 787.121 Da
Chemical component information

ChemComp-PCW:
1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / O-(1-O,2-O-ジオレオイル-L-グリセロ-3-ホスホ)コリン / DOPC, リン脂質*YM

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分子 #5: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 2 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

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分子 #6: SODIUM ION

分子名称: SODIUM ION / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 2
分子量理論値: 22.99 Da

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分子 #7: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 15 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度4.5 mg/mL
緩衝液pH: 8
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMC4H11NO3Tris
150.0 mMNaClSodium chloride
0.05 %C56H92O29Digitonin
0.005 %C31H50O4Cholesteryl hemisuccinate
グリッドモデル: UltrAuFoil / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 25 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 詳細: vitrification carried out in nitrogen atmosphere.
詳細Protein extracted and purified in detergent micelle.

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 100.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: Initial model generated from the data (ab initio)
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.72 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 117939
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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