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- EMDB-40504: Cryo-EM structure of TRPM7 N1098Q mutant in GDN detergent in comp... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-40504
タイトルCryo-EM structure of TRPM7 N1098Q mutant in GDN detergent in complex with inhibitor NS8593 in closed state
マップデータCryo-EM structure of TRPM7 N1098Q mutant in GDN detergent in complex with inhibitor NS8593 in closed state
試料
  • 複合体: sample 1
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
  • リガンド: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
  • リガンド: 2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13~{R},16~{S})-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.0^{2,9}.0^{4,8}.0^{13,18}]icos-18-ene-6,2'-oxane]-16-yl]oxyethyl]propane-1,3-diol
  • リガンド: N-[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-1H-benzimidazol-2-amine
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: CHOLESTEROL
機能・相同性
機能・相同性情報


intracellular magnesium ion homeostasis / calcium-dependent cell-matrix adhesion / varicosity / TRP channels / actomyosin structure organization / myosin binding / monoatomic cation transmembrane transport / necroptotic process / monoatomic cation channel activity / ruffle ...intracellular magnesium ion homeostasis / calcium-dependent cell-matrix adhesion / varicosity / TRP channels / actomyosin structure organization / myosin binding / monoatomic cation transmembrane transport / necroptotic process / monoatomic cation channel activity / ruffle / protein tetramerization / calcium channel activity / memory / synaptic vesicle membrane / calcium ion transport / kinase activity / actin binding / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / positive regulation of apoptotic process / phosphorylation / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / neuronal cell body / ATP binding / metal ion binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 / MHCK/EF2 kinase / Alpha-kinase family / Alpha-type protein kinase domain profile. / Alpha-kinase family / TRPM, tetramerisation domain / TRPM, tetramerisation domain superfamily / Tetramerisation domain of TRPM / TRPM, SLOG domain / SLOG in TRPM ...Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 / MHCK/EF2 kinase / Alpha-kinase family / Alpha-type protein kinase domain profile. / Alpha-kinase family / TRPM, tetramerisation domain / TRPM, tetramerisation domain superfamily / Tetramerisation domain of TRPM / TRPM, SLOG domain / SLOG in TRPM / Ion transport domain / Ion transport protein / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
類似検索 - 構成要素
生物種Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.91 Å
データ登録者Nadezhdin KD / Neuberger A / Sobolevsky AI
資金援助 米国, ドイツ, 5件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R01 CA206573 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)R01 NS083660 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)R01 NS107253 米国
National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIH/NIAMS)R01 AR078814 米国
German Research Foundation (DFG)464295817 ドイツ
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: Structural mechanisms of TRPM7 activation and inhibition.
著者: Kirill D Nadezhdin / Leonor Correia / Chamali Narangoda / Dhilon S Patel / Arthur Neuberger / Thomas Gudermann / Maria G Kurnikova / Vladimir Chubanov / Alexander I Sobolevsky /
要旨: The transient receptor potential channel TRPM7 is a master regulator of the organismal balance of divalent cations that plays an essential role in embryonic development, immune responses, cell ...The transient receptor potential channel TRPM7 is a master regulator of the organismal balance of divalent cations that plays an essential role in embryonic development, immune responses, cell mobility, proliferation, and differentiation. TRPM7 is implicated in neuronal and cardiovascular disorders, tumor progression and has emerged as a new drug target. Here we use cryo-EM, functional analysis, and molecular dynamics simulations to uncover two distinct structural mechanisms of TRPM7 activation by a gain-of-function mutation and by the agonist naltriben, which show different conformational dynamics and domain involvement. We identify a binding site for highly potent and selective inhibitors and show that they act by stabilizing the TRPM7 closed state. The discovered structural mechanisms provide foundations for understanding the molecular basis of TRPM7 channelopathies and drug development.
履歴
登録2023年4月14日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年5月17日-
マップ公開2023年5月17日-
更新2023年5月24日-
現状2023年5月24日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_40504.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_40504.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Cryo-EM structure of TRPM7 N1098Q mutant in GDN detergent in complex with inhibitor NS8593 in closed state
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.81 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.154
最小 - 最大-1.051688 - 1.3318865
平均 (標準偏差)0.010884894 (±0.04198353)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 243.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half Map 1

ファイルemd_40504_half_map_1.map
注釈Half Map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half Map 2

ファイルemd_40504_half_map_2.map
注釈Half Map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : sample 1

全体名称: sample 1
要素
  • 複合体: sample 1
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
  • リガンド: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
  • リガンド: 2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13~{R},16~{S})-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.0^{2,9}.0^{4,8}.0^{13,18}]icos-18-ene-6,2'-oxane]-16-yl]oxyethyl]propane-1,3-diol
  • リガンド: N-[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-1H-benzimidazol-2-amine
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: CHOLESTEROL

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超分子 #1: sample 1

超分子名称: sample 1 / タイプ: complex / ID: 1 / キメラ: Yes / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 700 KDa

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分子 #1: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7

分子名称: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO / EC番号: non-specific serine/threonine protein kinase
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 146.902891 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: SQKSWIESTL TKRECVYIIP SSKDPHRCLP GCQICQQLVR CFCGRLVKQH ACFTASLAMK YSDVKLGEHF NQAIEEWSVE KHTEQSPTD AYGVINFQGG SHSYRAKYVR LSYDTKPEII LQLLLKEWQM ELPKLVISVH GGMQKFELHP RIKQLLGKGL I KAAVTTGA ...文字列:
SQKSWIESTL TKRECVYIIP SSKDPHRCLP GCQICQQLVR CFCGRLVKQH ACFTASLAMK YSDVKLGEHF NQAIEEWSVE KHTEQSPTD AYGVINFQGG SHSYRAKYVR LSYDTKPEII LQLLLKEWQM ELPKLVISVH GGMQKFELHP RIKQLLGKGL I KAAVTTGA WILTGGVNTG VAKHVGDALK EHASRSSRKI CTIGIAPWGV IENRNDLVGR DVVAPYQTLL NPLSKLNVLN NL HSHFILV DDGTVGKYGA EVRLRRELEK TINQQRIHAR IGQGVPVVAL IFEGGPNVIL TVLEYLQESP PVPVVVCEGT GRA ADLLAY IHKQTEEGGN LPDAAEPDII STIKKTFNFG QSEAVHLFQT MMECMKKKEL ITVFHIGSED HQDIDVAILT ALLK GTNAS AFDQLILTLA WDRVDIAKNH VFVYGQQWLV GSLEQAMLDA LVMDRVSFVK LLIENGVSMH KFLTIPRLEE LYNTK QGPT NPMLFHLIRD VKQGNLPPGY KITLIDIGLV IEYLMGGTYR CTYTRKRFRL IYNSLGGNNR RSGRNTSSST PQLRKS HET FGNRADKKEK MRHNHFIKTA QPYRPKMDAS MEEGKKKRTK DEIVDIDDPE TKRFPYPLNE LLIWACLMKR QVMARFL WQ HGEESMAKAL VACKIYRSMA YEAKQSDLVD DTSEELKQYS NDFGQLAVEL LEQSFRQDET MAMKLLTYEL KNWSNSTC L KLAVSSRLRP FVAHTCTQML LSDMWMGRLN MRKNSWYKVI LSILVPPAIL MLEYKTKAEM SHIPQSQDAH QMTMEDSEN NFHNITEEIP MEVFKEVKIL DSSDGKNEME IHIKSKKLPI TRKFYAFYHA PIVKFWFNTL AYLGFLMLYT FVVLVKMEQL PSVQEWIVI AYIFTYAIEK VREVFMSEAG KISQKIKVWF SDYFNVSDTI AIISFFVGFG LRFGAKWNYI NAYDNHVFVA G RLIYCLNI IFWYVRLLDF LAVNQQAGPY VMMIGKMVAN MFYIVVIMAL VLLSFGVPRK AILYPHEEPS WSLAKDIVFH PY WMIFGEV YAYEIDVCAN DSTLPTICGP GTWLTPFLQA VYLFVQYIIM VNLLIAFFNQ VYLQVKAISN IVWKYQRYHF IMA YHEKPV LPPPLIILSH IVSLFCCVCK RRKKDKTSDG PKLFLTEEDQ KKLHDFEEQC VEMYFDEKDD KFNSGSEERI RVTF ERVEQ MSIQIKEVGD RVNYIKRSLQ SLDSQIGHLQ DLSALTVDTL KTLTAQKASE ASKVHNEITR ELSISKHLAQ NLID

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分子 #2: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(tri...

分子名称: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 52 / 式: POV
分子量理論値: 760.076 Da
Chemical component information

ChemComp-POV:
(2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / リン脂質*YM

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分子 #3: 2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13...

分子名称: 2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13~{R},16~{S})-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.0^{2,9}.0^{4,8}.0^{13,18}]icos-18-ene-6,2'-oxane]-16-yl]oxyethyl]propane-1,3-diol
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: DU0
分子量理論値: 516.752 Da
Chemical component information

ChemComp-DU0:
2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13~{R},16~{S})-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.0^{2,9}.0^{4,8}.0^{13,18}]icos-18-ene-6,2'-oxane]-16-yl]oxyethyl]propane-1,3-diol

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分子 #4: N-[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-1H-benzimidazol-2-amine

分子名称: N-[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-1H-benzimidazol-2-amine
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: 6RA
分子量理論値: 263.337 Da
Chemical component information

ChemComp-6RA:
N-[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-1H-benzimidazol-2-amine / NS-8593

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分子 #5: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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分子 #6: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 4 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度3 mg/mL
緩衝液pH: 8
構成要素:
濃度式名称
150.0 mMNaClsodium chloride
20.0 mMtris(hydroxymethyl)aminomethane
1.0 mMbeta-Mercaptoethanol
0.01 %glyco-diosgenin
0.3 mMNS8593
グリッドモデル: C-flat-1.2/1.3 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV
詳細mouse TRPM7

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / デジタル化 - サイズ - 横: 11520 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 8184 pixel / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 7659 / 平均露光時間: 2.6 sec. / 平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 1380320
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.91 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 139500
初期 角度割当タイプ: OTHER
最終 角度割当タイプ: OTHER

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原子モデル構築 1

精密化空間: REAL
得られたモデル

PDB-8sia:
Cryo-EM structure of TRPM7 N1098Q mutant in GDN detergent in complex with inhibitor NS8593 in closed state

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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