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- EMDB-40261: DDB1/CRBN in complex with ARV-471 and the ER ligand-binding domain -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-40261
タイトルDDB1/CRBN in complex with ARV-471 and the ER ligand-binding domain
マップデータMap filtered according to local resolution
試料
  • 複合体: Ternary complex of DDB1/CRBN, ARV-471, and the ER ligand-binding domain
    • 複合体: DDB1/CRBN
    • 複合体: Estrogen Receptor alpha ligand binding domain
キーワードPROTAC / E3 ligase / ER / CRBN / PROTEIN BINDING
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.7 Å
データ登録者Digianantonio K / Drulyte I / Gough S / Bekes M / Taylor I
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
Other private 米国
引用ジャーナル: Clin Cancer Res / 年: 2024
タイトル: Oral Estrogen Receptor PROTAC Vepdegestrant (ARV-471) Is Highly Efficacious as Monotherapy and in Combination with CDK4/6 or PI3K/mTOR Pathway Inhibitors in Preclinical ER+ Breast Cancer Models.
著者: Sheryl M Gough / John J Flanagan / Jessica Teh / Monica Andreoli / Emma Rousseau / Melissa Pannone / Mark Bookbinder / Ryan Willard / Kim Davenport / Elizabeth Bortolon / Gregory Cadelina / ...著者: Sheryl M Gough / John J Flanagan / Jessica Teh / Monica Andreoli / Emma Rousseau / Melissa Pannone / Mark Bookbinder / Ryan Willard / Kim Davenport / Elizabeth Bortolon / Gregory Cadelina / Debbie Gordon / Jennifer Pizzano / Jennifer Macaluso / Leofal Soto / John Corradi / Katherine Digianantonio / Ieva Drulyte / Alicia Morgan / Connor Quinn / Miklós Békés / Caterina Ferraro / Xin Chen / Gan Wang / Hanqing Dong / Jing Wang / David R Langley / John Houston / Richard Gedrich / Ian C Taylor /
要旨: PURPOSE: Estrogen receptor (ER) alpha signaling is a known driver of ER-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) breast cancer. Combining endocrine therapy (ET) such ...PURPOSE: Estrogen receptor (ER) alpha signaling is a known driver of ER-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) breast cancer. Combining endocrine therapy (ET) such as fulvestrant with CDK4/6, mTOR, or PI3K inhibitors has become a central strategy in the treatment of ER+ advanced breast cancer. However, suboptimal ER inhibition and resistance resulting from the ESR1 mutation dictates that new therapies are needed.
EXPERIMENTAL DESIGN: A medicinal chemistry campaign identified vepdegestrant (ARV-471), a selective, orally bioavailable, and potent small molecule PROteolysis-TArgeting Chimera (PROTAC) degrader of ...EXPERIMENTAL DESIGN: A medicinal chemistry campaign identified vepdegestrant (ARV-471), a selective, orally bioavailable, and potent small molecule PROteolysis-TArgeting Chimera (PROTAC) degrader of ER. We used biochemical and intracellular target engagement assays to demonstrate the mechanism of action of vepdegestrant, and ESR1 wild-type (WT) and mutant ER+ preclinical breast cancer models to demonstrate ER degradation-mediated tumor growth inhibition (TGI).
RESULTS: Vepdegestrant induced ≥90% degradation of wild-type and mutant ER, inhibited ER-dependent breast cancer cell line proliferation in vitro, and achieved substantial TGI (87%-123%) in MCF7 ...RESULTS: Vepdegestrant induced ≥90% degradation of wild-type and mutant ER, inhibited ER-dependent breast cancer cell line proliferation in vitro, and achieved substantial TGI (87%-123%) in MCF7 orthotopic xenograft models, better than those of the ET agent fulvestrant (31%-80% TGI). In the hormone independent (HI) mutant ER Y537S patient-derived xenograft (PDX) breast cancer model ST941/HI, vepdegestrant achieved tumor regression and was similarly efficacious in the ST941/HI/PBR palbociclib-resistant model (102% TGI). Vepdegestrant-induced robust tumor regressions in combination with each of the CDK4/6 inhibitors palbociclib, abemaciclib, and ribociclib; the mTOR inhibitor everolimus; and the PI3K inhibitors alpelisib and inavolisib.
CONCLUSIONS: Vepdegestrant achieved greater ER degradation in vivo compared with fulvestrant, which correlated with improved TGI, suggesting vepdegestrant could be a more effective backbone ET for ...CONCLUSIONS: Vepdegestrant achieved greater ER degradation in vivo compared with fulvestrant, which correlated with improved TGI, suggesting vepdegestrant could be a more effective backbone ET for patients with ER+/HER2- breast cancer.
履歴
登録2023年3月31日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年5月29日-
マップ公開2024年5月29日-
更新2024年8月21日-
現状2024年8月21日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_40261.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_40261.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 52.7 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Map filtered according to local resolution
投影像・断面図

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その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.4 Å/pix.
x 240 pix.
= 335.88 Å		1.4 Å/pix.
x 240 pix.
= 335.88 Å		1.4 Å/pix.
x 240 pix.
= 335.88 Å

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投影像

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ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.3995 Å
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表面レベル登録者による: 0.08
最小 - 最大-1.0436109 - 1.9463576
平均 (標準偏差)0.0008971638 (±0.026171967)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ240240240
Spacing240240240
セルA=B=C: 335.88 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_40261_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

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マスク #2

ファイルemd_40261_msk_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

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密度ヒストグラム

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ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Sharpened map

ファイルemd_40261_additional_1.map
注釈Sharpened map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Unsharpened map

ファイルemd_40261_additional_2.map
注釈Unsharpened map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

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密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map A

ファイルemd_40261_half_map_1.map
注釈Half map A
投影像・断面図
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断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map B

ファイルemd_40261_half_map_2.map
注釈Half map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Ternary complex of DDB1/CRBN, ARV-471, and the ER ligand-binding ...

全体名称: Ternary complex of DDB1/CRBN, ARV-471, and the ER ligand-binding domain
要素
  • 複合体: Ternary complex of DDB1/CRBN, ARV-471, and the ER ligand-binding domain
    • 複合体: DDB1/CRBN
    • 複合体: Estrogen Receptor alpha ligand binding domain

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超分子 #1: Ternary complex of DDB1/CRBN, ARV-471, and the ER ligand-binding ...

超分子名称: Ternary complex of DDB1/CRBN, ARV-471, and the ER ligand-binding domain
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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超分子 #2: DDB1/CRBN

超分子名称: DDB1/CRBN / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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超分子 #3: Estrogen Receptor alpha ligand binding domain

超分子名称: Estrogen Receptor alpha ligand binding domain / タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.3
構成要素:
濃度式名称
50.0 mMHepeshepes
50.0 mMNaClsodium chloride
1.0 mMTCEP
凍結凍結剤: ETHANE / 装置: SPOTITON / 詳細: SPT labtech chameleon.

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: TFS Selectris X / エネルギーフィルター - スリット幅: 10 eV
詳細The microscope was equipped with an E-CFEG. Fringe-free imaging and aberration-free image shifts were used during data collection. Nominal pixel size for 130,000x - 0.96 A/px, calibrated - 0.933 A/px.
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 5321 / 平均露光時間: 6.32 sec. / 平均電子線量: 50.5 e/Å2
詳細: Falcon 4i Detector operated in Electron-Event Representation mode was used to record the images.
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 50.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.75 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.75 µm / 倍率（公称値）: 130000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 1081032
初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: ab initio cryoSPARC v3.3.2
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.7 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 116673
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3.2)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3.2)
最終 3次元分類クラス数: 3 / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3.2)
詳細: 3D Variability Analysis (with a local mask surrounding the CRBN-ER region and the resolution filtered to 10 A) was used to select the best subset of particles.
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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