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- EMDB-38707: Cryo-EM structure of ETAR bound with Ambrisentan -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-38707
タイトルCryo-EM structure of ETAR bound with Ambrisentan
マップデータ
試料
  • 複合体: Complex of Endothelin receptor type A with ambrisentan
    • タンパク質・ペプチド: anti-BRIL Fab Heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: anti-Fab Nanobody
    • タンパク質・ペプチド: anti-BRIL Fab Light chain
    • タンパク質・ペプチド: Endoglucanase H,Endothelin-1 receptor,Soluble cytochrome b562
  • リガンド: (2~{S})-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propanoic acid
キーワードGPCR / COMPLEX / ETA / AMBRISENTAN / SIGNALING PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of protein localization to cell leading edge / endothelin receptor activity / cellular response to human chorionic gonadotropin stimulus / meiotic cell cycle process involved in oocyte maturation / semaphorin-plexin signaling pathway involved in axon guidance / neural crest cell fate commitment / atrial cardiac muscle tissue development / glomerular endothelium development / sympathetic neuron axon guidance / vascular associated smooth muscle cell development ...regulation of protein localization to cell leading edge / endothelin receptor activity / cellular response to human chorionic gonadotropin stimulus / meiotic cell cycle process involved in oocyte maturation / semaphorin-plexin signaling pathway involved in axon guidance / neural crest cell fate commitment / atrial cardiac muscle tissue development / glomerular endothelium development / sympathetic neuron axon guidance / vascular associated smooth muscle cell development / noradrenergic neuron differentiation / cardiac chamber formation / heparin metabolic process / developmental pigmentation / pharyngeal arch artery morphogenesis / regulation of D-glucose transmembrane transport / endothelin receptor signaling pathway involved in heart process / cardiac neural crest cell migration involved in outflow tract morphogenesis / endothelin receptor signaling pathway / response to acetylcholine / sodium ion homeostasis / podocyte differentiation / podocyte apoptotic process / renal sodium ion absorption / embryonic skeletal system development / left ventricular cardiac muscle tissue morphogenesis / artery smooth muscle contraction / mesenchymal cell apoptotic process / glomerular filtration / protein transmembrane transport / enteric nervous system development / axonogenesis involved in innervation / positive regulation of cation channel activity / cellular response to follicle-stimulating hormone stimulus / cranial skeletal system development / cellular response to luteinizing hormone stimulus / renal albumin absorption / respiratory gaseous exchange by respiratory system / sympathetic nervous system development / phosphatidylinositol phospholipase C activity / norepinephrine metabolic process / vasoconstriction / embryonic heart tube development / axon extension / establishment of endothelial barrier / aorta development / middle ear morphogenesis / cellulase / neuromuscular process / beta-glucosidase activity / cellulase activity / neuron remodeling / branching involved in blood vessel morphogenesis / face development / thyroid gland development / smooth muscle contraction / blood vessel remodeling / canonical Wnt signaling pathway / cellulose catabolic process / activation of adenylate cyclase activity / protein kinase A signaling / response to amphetamine / regulation of heart rate / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / Peptide ligand-binding receptors / mitochondrion organization / calcium ion transmembrane transport / electron transport chain / regulation of blood pressure / response to wounding / intracellular calcium ion homeostasis / mitotic cell cycle / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / cellular response to oxidative stress / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / gene expression / G alpha (q) signalling events / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / in utero embryonic development / cell population proliferation / periplasmic space / electron transfer activity / response to hypoxia / iron ion binding / G protein-coupled receptor signaling pathway / heme binding / cell surface / signal transduction / extracellular region / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Endothelin receptor A / Endothelin receptor family / : / Carbohydrate binding module family 11 / Carbohydrate binding domain (family 11) / Glycosyl hydrolase family 26 / Glycosyl hydrolase family 26 domain / Glycosyl hydrolases family 26 (GH26) domain profile. / : / Clostridium cellulosome enzymes repeated domain signature. ...Endothelin receptor A / Endothelin receptor family / : / Carbohydrate binding module family 11 / Carbohydrate binding domain (family 11) / Glycosyl hydrolase family 26 / Glycosyl hydrolase family 26 domain / Glycosyl hydrolases family 26 (GH26) domain profile. / : / Clostridium cellulosome enzymes repeated domain signature. / Glycoside hydrolase, family 5, conserved site / Glycosyl hydrolases family 5 signature. / Dockerin domain / Dockerin domain profile. / Dockerin type I domain / Dockerin type I repeat / Dockerin domain superfamily / Glycoside hydrolase, family 5 / Cellulase (glycosyl hydrolase family 5) / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / Galactose-binding-like domain superfamily / EF-hand calcium-binding domain. / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / Glycoside hydrolase superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Soluble cytochrome b562 / Endoglucanase H / Endothelin-1 receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / synthetic construct (人工物)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.21 Å
データ登録者Hou JY / Liu SH / Wu LJ / Liu ZJ / Hua T
資金援助 中国, 1件
OrganizationGrant number国
Not funded 中国
引用ジャーナル: Cell Discov / 年: 2024
タイトル: Structural basis of antagonist selectivity in endothelin receptors.
著者: Junyi Hou / Shenhui Liu / Xiaodan Zhang / Guowei Tu / Lijie Wu / Yijie Zhang / Hao Yang / Xiangcheng Li / Junlin Liu / Longquan Jiang / Qiwen Tan / Fang Bai / Zhijie Liu / Changhong Miao / Tian Hua / Zhe Luo /
要旨: Endothelins and their receptors, ET and ET, play vital roles in maintaining vascular homeostasis. Therapeutically targeting endothelin receptors, particularly through ET antagonists, has shown ...Endothelins and their receptors, ET and ET, play vital roles in maintaining vascular homeostasis. Therapeutically targeting endothelin receptors, particularly through ET antagonists, has shown efficacy in treating pulmonary arterial hypertension (PAH) and other cardiovascular- and renal-related diseases. Here we present cryo-electron microscopy structures of ET in complex with two PAH drugs, macitentan and ambrisentan, along with zibotentan, a selective ET antagonist, respectively. Notably, a specialized anti-ET antibody facilitated the structural elucidation. These structures, together with the active-state structures of ET-1-bound ET and ET, and the agonist BQ3020-bound ET, in complex with G, unveil the molecular basis of agonist/antagonist binding modes in endothelin receptors. Key residues that confer antagonist selectivity to endothelin receptors were identified along with the activation mechanism of ET. Furthermore, our results suggest that ECL2 in ET can serve as an epitope for antibody-mediated receptor antagonism. Collectively, these insights establish a robust theoretical framework for the rational design of small-molecule drugs and antibodies with selective activity against endothelin receptors.
履歴
登録2024年1月15日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年8月28日-
マップ公開2024年8月28日-
更新2024年8月28日-
現状2024年8月28日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_38707.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_38707.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.2 Å/pix.
x 256 pix.
= 307.2 Å		1.2 Å/pix.
x 256 pix.
= 307.2 Å		1.2 Å/pix.
x 256 pix.
= 307.2 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.2 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.21
最小 - 最大-0.0007694046 - 2.4259937
平均 (標準偏差)0.0009748625 (±0.02483573)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 307.2 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : Complex of Endothelin receptor type A with ambrisentan

全体名称: Complex of Endothelin receptor type A with ambrisentan
要素
  • 複合体: Complex of Endothelin receptor type A with ambrisentan
    • タンパク質・ペプチド: anti-BRIL Fab Heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: anti-Fab Nanobody
    • タンパク質・ペプチド: anti-BRIL Fab Light chain
    • タンパク質・ペプチド: Endoglucanase H,Endothelin-1 receptor,Soluble cytochrome b562
  • リガンド: (2~{S})-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propanoic acid

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超分子 #1: Complex of Endothelin receptor type A with ambrisentan

超分子名称: Complex of Endothelin receptor type A with ambrisentan
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: anti-BRIL Fab Heavy chain

分子名称: anti-BRIL Fab Heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 28.577918 KDa
組換発現生物種: Mammalian expression vector Flag-MCS-pcDNA3.1 (その他)
配列文字列: MGWSCIILFL VATATGVHSE ISEVQLVESG GGLVQPGGSL RLSCAASGFN VVDFSLHWVR QAPGKGLEWV AYISSSSGST SYADSVKGR FTISADTSKN TAYLQMNSLR AEDTAVYYCA RWGYWPGEPW WKAFDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP S SKSTSGGT ...文字列:
MGWSCIILFL VATATGVHSE ISEVQLVESG GGLVQPGGSL RLSCAASGFN VVDFSLHWVR QAPGKGLEWV AYISSSSGST SYADSVKGR FTISADTSKN TAYLQMNSLR AEDTAVYYCA RWGYWPGEPW WKAFDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP S SKSTSGGT AALGCLVKDY FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI CNVNHKPSNT KV DKKVEPK SCDKTHENLY FQGHHHHHH

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分子 #2: anti-Fab Nanobody

分子名称: anti-Fab Nanobody / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 15.071431 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
HHHHHHGENL YFQGSQVQLQ ESGGGLVQPG GSLRLSCAAS GRTISRYAMS WFRQAPGKER EFVAVARRSG DGAFYADSVQ GRFTVSRDD AKNTVYLQMN SLKPEDTAVY YCAIDSDTFY SGSYDYWGQG TQVTVSS

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分子 #3: anti-BRIL Fab Light chain

分子名称: anti-BRIL Fab Light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 25.575604 KDa
組換発現生物種: Mammalian expression vector Flag-MCS-pcDNA3.1 (その他)
配列文字列: MGWSCIILFL VATATGVHSS DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSVS SAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASSLYSGVPS RFSGSRSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYCQ QYLYYSLVTF GQGTKVEIKR TVAAPSVFIF PPSDSQLKSG TASVVCLLNN F YPREAKVQ ...文字列:
MGWSCIILFL VATATGVHSS DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSVS SAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASSLYSGVPS RFSGSRSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYCQ QYLYYSLVTF GQGTKVEIKR TVAAPSVFIF PPSDSQLKSG TASVVCLLNN F YPREAKVQ WKVDNALQSG NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK SFNRGEC

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分子 #4: Endoglucanase H,Endothelin-1 receptor,Soluble cytochrome b562

分子名称: Endoglucanase H,Endothelin-1 receptor,Soluble cytochrome b562
タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: cellulase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 89.090867 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDAHHHHHH HHHHGRAMAS NYNSGLKIGA WVGTQPSESA IKSFQELQGR KLDIVHQFIN WSTDFSWVR PYADAVYNNG SILMITWEPW EYNTVDIKNG KADAYITRMA QDMKAYGKEI WLRPLHAANG DWYPWAIGYS S RVNTNETY ...文字列:
MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDAHHHHHH HHHHGRAMAS NYNSGLKIGA WVGTQPSESA IKSFQELQGR KLDIVHQFIN WSTDFSWVR PYADAVYNNG SILMITWEPW EYNTVDIKNG KADAYITRMA QDMKAYGKEI WLRPLHAANG DWYPWAIGYS S RVNTNETY IAAFRHIVDI FRANGATNVK WVFNVNCDNV GNGTSYLGHY PGDNYVDYTS IDGYNWGTTQ SWGSQWQSFD QV FSRAYQA LASINKPIII AEFASAEIGG NKARWITEAY NSIRTSYNKV IAAVWFHENK ETDWRINSSP EALAAYREAI GAE NLYFQG TTHQPTNLVL PSNGSMHNYC PQQTKITSAF KYINTVISCT IFIVGMVGNA TLLRIIYQNK CMRNGPNALI ASLA LGDLI YVVIDLPINV FKLLAGRWPF DHNDFGVFLC KLFPFLQKSS VGITVLNLCA LSVDRYRAVA SWSRVQGIGI PLVTA IEIV SIWILSFILA IPEAIGFVMV PFEYRGEQHK TCMLNATSKF MEFYQDVKDW WLFGFYFCMP LVCTAIFYTL MTCEAR RQL ADLEDNWETL NDNLKVIEKA DNAAQVKDAL TKMRAAALDA QKATPPKLED KSPDSPEMKD FRHGFDILVG QIDDALK LA NEGKVKEAQA AAEQLKTTRN AYIQKYLERA RSTLKQRREV AKTVFCLVVI FALCWFPLHL SRILKKTVYN EMDKNRCE L LSFLLLMDYI GINLATMNSC INPIALYFVS KKFKNCFQSC LCCCCYQSKS LMTSVPMNGT SI

UniProtKB: Endoglucanase H, Endothelin-1 receptor, Soluble cytochrome b562, Endothelin-1 receptor

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分子 #5: (2~{S})-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-...

分子名称: (2~{S})-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propanoic acid
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: A1D5J
分子量理論値: 378.421 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.21 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 568027
初期 角度割当タイプ: COMMON LINE
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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