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- EMDB-36577: Structure of human TRPV1 in complex with antagonist -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-36577
タイトルStructure of human TRPV1 in complex with antagonist
マップデータ
試料
  • 複合体: TRPV1
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1,PreScission Site,Green fluorescent protein
  • リガンド: 4-(7-Hydroxy-2-isopropyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)benzonitrile
  • リガンド: CHOLESTEROL
キーワードchannel / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


chemosensory behavior / response to capsazepine / negative regulation of establishment of blood-brain barrier / sensory perception of mechanical stimulus / peptide secretion / excitatory extracellular ligand-gated monoatomic ion channel activity / temperature-gated ion channel activity / cellular response to temperature stimulus / detection of chemical stimulus involved in sensory perception of pain / smooth muscle contraction involved in micturition ...chemosensory behavior / response to capsazepine / negative regulation of establishment of blood-brain barrier / sensory perception of mechanical stimulus / peptide secretion / excitatory extracellular ligand-gated monoatomic ion channel activity / temperature-gated ion channel activity / cellular response to temperature stimulus / detection of chemical stimulus involved in sensory perception of pain / smooth muscle contraction involved in micturition / fever generation / thermoception / detection of temperature stimulus involved in thermoception / cellular response to acidic pH / negative regulation of systemic arterial blood pressure / dendritic spine membrane / chloride channel regulator activity / glutamate secretion / TRP channels / negative regulation of heart rate / cellular response to ATP / cellular response to alkaloid / diet induced thermogenesis / intracellularly gated calcium channel activity / behavioral response to pain / detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain / negative regulation of mitochondrial membrane potential / calcium ion import across plasma membrane / voltage-gated calcium channel activity / extracellular ligand-gated monoatomic ion channel activity / phosphatidylinositol binding / GABA-ergic synapse / phosphoprotein binding / microglial cell activation / cellular response to nerve growth factor stimulus / calcium ion transmembrane transport / calcium channel activity / response to peptide hormone / lipid metabolic process / positive regulation of nitric oxide biosynthetic process / transmembrane signaling receptor activity / cellular response to tumor necrosis factor / sensory perception of taste / cellular response to heat / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / protein homotetramerization / postsynaptic membrane / cell surface receptor signaling pathway / calmodulin binding / positive regulation of apoptotic process / external side of plasma membrane / neuronal cell body / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / ATP binding / metal ion binding / identical protein binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1-4 / Transient receptor potential cation channel subfamily V / Ankyrin repeat / Ankyrin repeats (3 copies) / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Ankyrin repeat / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Pseudotevenvirus RB43 (ウイルス)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.75 Å
データ登録者Fan J / Lei X
資金援助 中国, 1件
OrganizationGrant number国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)21625201 中国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: Structural basis of TRPV1 inhibition by SAF312 and cholesterol.
著者: Junping Fan / Han Ke / Jing Lei / Jin Wang / Makoto Tominaga / Xiaoguang Lei /
要旨: Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) plays a central role in pain sensation and is thus an attractive pharmacological drug target. SAF312 is a potent, selective, and non-competitive ...Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) plays a central role in pain sensation and is thus an attractive pharmacological drug target. SAF312 is a potent, selective, and non-competitive antagonist of TRPV1 and shows promising potential in treating ocular surface pain. However, the precise mechanism by which SAF312 inhibits TRPV1 remains poorly understood. Here, we present the cryo-EM structure of human TRPV1 in complex with SAF312, elucidating the structural foundation of its antagonistic effects on TRPV1. SAF312 binds to the vanilloid binding pocket, preventing conformational changes in S4 and S5 helices, which are essential for channel gating. Unexpectedly, a putative cholesterol was found to contribute to SAF312's inhibition. Complemented by mutagenesis experiments and molecular dynamics simulations, our research offers substantial mechanistic insights into the regulation of TRPV1 by SAF312, highlighting the interplay between the antagonist and cholesterol in modulating TRPV1 function. This work not only expands our understanding of TRPV1 inhibition by SAF312 but also lays the groundwork for further developments in the design and optimization of TRPV1-related therapies.
履歴
登録2023年6月14日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年8月14日-
マップ公開2024年8月14日-
更新2024年8月21日-
現状2024年8月21日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_36577.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_36577.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.04 Å/pix.
x 320 pix.
= 332.8 Å		1.04 Å/pix.
x 320 pix.
= 332.8 Å		1.04 Å/pix.
x 320 pix.
= 332.8 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.04 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.7
最小 - 最大-5.2685804 - 8.094154
平均 (標準偏差)-0.0005358757 (±0.13332981)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 332.8 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_36577_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_36577_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : TRPV1

全体名称: TRPV1
要素
  • 複合体: TRPV1
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1,PreScission Site,Green fluorescent protein
  • リガンド: 4-(7-Hydroxy-2-isopropyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)benzonitrile
  • リガンド: CHOLESTEROL

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超分子 #1: TRPV1

超分子名称: TRPV1 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 360 KDa

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分子 #1: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1,...

分子名称: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1,PreScission Site,Green fluorescent protein
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1
詳細: The section (840-842) is the cloning site.The domain (843-850) is PreScission Site.The domain (851-1084) is corresponding to this sfGFP (462-695 amino acids, GenBank: ALP48449.1). The domain ...詳細: The section (840-842) is the cloning site.The domain (843-850) is PreScission Site.The domain (851-1084) is corresponding to this sfGFP (462-695 amino acids, GenBank: ALP48449.1). The domain (1085-1112) is the expression Tag.
コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Pseudotevenvirus RB43 (ウイルス)
分子量理論値: 125.297734 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MKKWSSTDLG AAADPLQKDT CPDPLDGDPN SRPPPAKPQL STAKSRTRLF GKGDSEEAFP VDCPHEEGEL DSCPTITVSP VITIQRPGD GPTGARLLSQ DSVAASTEKT LRLYDRRSIF EAVAQNNCQD LESLLLFLQK SKKHLTDNEF KDPETGKTCL L KAMLNLHD ...文字列:
MKKWSSTDLG AAADPLQKDT CPDPLDGDPN SRPPPAKPQL STAKSRTRLF GKGDSEEAFP VDCPHEEGEL DSCPTITVSP VITIQRPGD GPTGARLLSQ DSVAASTEKT LRLYDRRSIF EAVAQNNCQD LESLLLFLQK SKKHLTDNEF KDPETGKTCL L KAMLNLHD GQNTTIPLLL EIARQTDSLK ELVNASYTDS YYKGQTALHI AIERRNMALV TLLVENGADV QAAAHGDFFK KT KGRPGFY FGELPLSLAA CTNQLGIVKF LLQNSWQTAD ISARDSVGNT VLHALVEVAD NTADNTKFVT SMYNEILMLG AKL HPTLKL EELTNKKGMT PLALAAGTGK IGVLAYILQR EIQEPECRHL SRKFTEWAYG PVHSSLYDLS CIDTCEKNSV LEVI AYSSS ETPNRHDMLL VEPLNRLLQD KWDRFVKRIF YFNFLVYCLY MIIFTMAAYY RPVDGLPPFK MEKTGDYFRV TGEIL SVLG GVYFFFRGIQ YFLQRRPSMK TLFVDSYSEM LFFLQSLFML ATVVLYFSHL KEYVASMVFS LALGWTNMLY YTRGFQ QMG IYAVMIEKMI LRDLCRFMFV YIVFLFGFST AVVTLIEDGK NDSLPSESTS HRWRGPACRP PDSSYNSLYS TCLELFK FT IGMGDLEFTE NYDFKAVFII LLLAYVILTY ILLLNMLIAL MGETVNKIAQ ESKNIWKLQR AITILDTEKS FLKCMRKA F RSGKLLQVGY TPDGKDDYRW CFRVDEVNWT TWNTNVGIIN EDPGNCEGVK RTLSFSLRSS RVSGRHWKNF ALVPLLREA SARDRQSAQP EEVYLRQFSG SLKPEDAEVF KSPAASGEKA AALEVLFQGP SKGEELFTGV VPILVELDGD VNGHKFSVRG EGEGDATNG KLTLKFICTT GKLPVPWPTL VTTLTYGVQC FSRYPDHMKR HDFFKSAMPE GYVQERTISF KDDGTYKTRA E VKFEGDTL VNRIELKGID FKEDGNILGH KLEYNFNSHN VYITADKQKN GIKANFKIRH NVEDGSVQLA DHYQQNTPIG DG PVLLPDN HYLSTQSVLS KDPNEKRDHM VLLEFVTAAG ITHGMDEWSH PQFEKGGGSG GGSGGSAWSH PQFEK

UniProtKB: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1

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分子 #2: 4-(7-Hydroxy-2-isopropyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)benzonitrile

分子名称: 4-(7-Hydroxy-2-isopropyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)benzonitrile
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: EZI
分子量理論値: 305.331 Da

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分子 #3: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.75 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 239934
初期 角度割当タイプ: RANDOM ASSIGNMENT
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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