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- EMDB-36424: Cryo-EM structure of the gastric proton pump with bound DQ-21 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-36424
タイトルCryo-EM structure of the gastric proton pump with bound DQ-21
マップデータ
試料
  • 複合体: hetero dimer of alpha and beta subunit
    • タンパク質・ペプチド: Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Potassium-transporting ATPase subunit beta
  • リガンド: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: 1-[4-[[2-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methoxy]phenyl]-N-methyl-methanamine
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: water
キーワードP-type ATPase / P2-type ATPase / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of proton transport / pH reduction / potassium:proton exchanging ATPase complex / P-type potassium:proton transporter activity / Ion transport by P-type ATPases / P-type sodium:potassium-exchanging transporter activity / sodium:potassium-exchanging ATPase complex / sodium ion export across plasma membrane / intracellular potassium ion homeostasis / intracellular sodium ion homeostasis ...regulation of proton transport / pH reduction / potassium:proton exchanging ATPase complex / P-type potassium:proton transporter activity / Ion transport by P-type ATPases / P-type sodium:potassium-exchanging transporter activity / sodium:potassium-exchanging ATPase complex / sodium ion export across plasma membrane / intracellular potassium ion homeostasis / intracellular sodium ion homeostasis / potassium ion import across plasma membrane / ATPase activator activity / potassium ion transmembrane transport / proton transmembrane transport / cell adhesion / response to xenobiotic stimulus / apical plasma membrane / magnesium ion binding / ATP hydrolysis activity / ATP binding
類似検索 - 分子機能
Gastric H+/K+-transporter P-type ATPase, N-terminal / Gastric H+/K+-ATPase, N terminal domain / Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta / Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta superfamily / Sodium / potassium ATPase beta chain / Sodium and potassium ATPases beta subunits signature 1. / Sodium and potassium ATPases beta subunits signature 2. / P-type ATPase subfamily IIC, subunit alpha / Cation-transporting P-type ATPase, C-terminal / Cation transporting ATPase, C-terminus ...Gastric H+/K+-transporter P-type ATPase, N-terminal / Gastric H+/K+-ATPase, N terminal domain / Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta / Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta superfamily / Sodium / potassium ATPase beta chain / Sodium and potassium ATPases beta subunits signature 1. / Sodium and potassium ATPases beta subunits signature 2. / P-type ATPase subfamily IIC, subunit alpha / Cation-transporting P-type ATPase, C-terminal / Cation transporting ATPase, C-terminus / Cation transporter/ATPase, N-terminus / Cation-transporting P-type ATPase, N-terminal / Cation transporter/ATPase, N-terminus / Cation transport ATPase (P-type) / E1-E2 ATPase / P-type ATPase, haloacid dehalogenase domain / P-type ATPase, phosphorylation site / P-type ATPase, cytoplasmic domain N / E1-E2 ATPases phosphorylation site. / P-type ATPase, A domain superfamily / P-type ATPase / P-type ATPase, transmembrane domain superfamily / haloacid dehalogenase-like hydrolase / HAD superfamily / HAD-like superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha / Potassium-transporting ATPase subunit beta
類似検索 - 構成要素
生物種Sus scrofa (ブタ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.26 Å
データ登録者Abe K / Yokoshima S / Yoshimori A
資金援助 日本, 1件
OrganizationGrant number国
Japan Society for the Promotion of Science (JSPS)21H02426 日本
引用ジャーナル: Commun Biol / 年: 2023
タイトル: Deep learning driven de novo drug design based on gastric proton pump structures.
著者: Kazuhiro Abe / Mami Ozako / Miki Inukai / Yoe Matsuyuki / Shinnosuke Kitayama / Chisato Kanai / Chiaki Nagai / Chai C Gopalasingam / Christoph Gerle / Hideki Shigematsu / Nariyoshi Umekubo / ...著者: Kazuhiro Abe / Mami Ozako / Miki Inukai / Yoe Matsuyuki / Shinnosuke Kitayama / Chisato Kanai / Chiaki Nagai / Chai C Gopalasingam / Christoph Gerle / Hideki Shigematsu / Nariyoshi Umekubo / Satoshi Yokoshima / Atsushi Yoshimori /
要旨: Existing drugs often suffer in their effectiveness due to detrimental side effects, low binding affinity or pharmacokinetic problems. This may be overcome by the development of distinct compounds. ...Existing drugs often suffer in their effectiveness due to detrimental side effects, low binding affinity or pharmacokinetic problems. This may be overcome by the development of distinct compounds. Here, we exploit the rich structural basis of drug-bound gastric proton pump to develop compounds with strong inhibitory potency, employing a combinatorial approach utilizing deep generative models for de novo drug design with organic synthesis and cryo-EM structural analysis. Candidate compounds that satisfy pharmacophores defined in the drug-bound proton pump structures, were designed in silico utilizing our deep generative models, a workflow termed Deep Quartet. Several candidates were synthesized and screened according to their inhibition potencies in vitro, and their binding poses were in turn identified by cryo-EM. Structures reaching up to 2.10 Å resolution allowed us to evaluate and re-design compound structures, heralding the most potent compound in this study, DQ-18 (N-methyl-4-((2-(benzyloxy)-5-chlorobenzyl)oxy)benzylamine), which shows a K value of 47.6 nM. Further high-resolution cryo-EM analysis at 2.08 Å resolution unambiguously determined the DQ-18 binding pose. Our integrated approach offers a framework for structure-based de novo drug development based on the desired pharmacophores within the protein structure.
履歴
登録2023年6月5日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年8月30日-
マップ公開2023年8月30日-
更新2023年10月4日-
現状2023年10月4日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_36424.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_36424.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 347.6 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.752 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.53
最小 - 最大-3.25232 - 5.5835614
平均 (標準偏差)-0.0036066517 (±0.08175812)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ450450450
Spacing450450450
セルA=B=C: 338.4 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_36424_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_36424_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_36424_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : hetero dimer of alpha and beta subunit

全体名称: hetero dimer of alpha and beta subunit
要素
  • 複合体: hetero dimer of alpha and beta subunit
    • タンパク質・ペプチド: Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Potassium-transporting ATPase subunit beta
  • リガンド: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: 1-[4-[[2-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methoxy]phenyl]-N-methyl-methanamine
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: water

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超分子 #1: hetero dimer of alpha and beta subunit

超分子名称: hetero dimer of alpha and beta subunit / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Sus scrofa (ブタ)
分子量理論値: 135 KDa

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分子 #1: Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha

分子名称: Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Sus scrofa (ブタ)
分子量理論値: 114.325547 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: GKAENYELYQ VELGPGPSGD MAAKMSKKKA GRGGGKRKEK LENMKKEMEI NDHQLSVAEL EQKYQTSATK GLSASLAAEL LLRDGPNAL RPPRGTPEYV KFARQLAGGL QCLMWVAAAI CLIAFAIQAS EGDLTTDDNL YLALALIAVV VVTGCFGYYQ E FKSTNIIA ...文字列:
GKAENYELYQ VELGPGPSGD MAAKMSKKKA GRGGGKRKEK LENMKKEMEI NDHQLSVAEL EQKYQTSATK GLSASLAAEL LLRDGPNAL RPPRGTPEYV KFARQLAGGL QCLMWVAAAI CLIAFAIQAS EGDLTTDDNL YLALALIAVV VVTGCFGYYQ E FKSTNIIA SFKNLVPQQA TVIRDGDKFQ INADQLVVGD LVEMKGGDRV PADIRILQAQ GCKVDNSSLT GESEPQTRSP EC THESPLE TRNIAFFSTM CLEGTAQGLV VNTGDRTIIG RIASLASGVE NEKTPIAIEI EHFVDIIAGL AILFGATFFI VAM CIGYTF LRAMVFFMAI VVAYVPEGLL ATVTVCLSLT AKRLASKNCV VKNLEAVETL GSTSVICS(BFD)K TGTLTQNRMT VSHLWFDNH IHSADTTEDQ SGQTFDQSSE TWRALCRVLT LCNRAAFKSG QDAVPVPKRI VIGDASETAL LKFSELTLGN A MGYRERFP KVCEIPFNST NKFQLSIHTL EDPRDPRHVL VMKGAPERVL ERCSSILIKG QELPLDEQWR EAFQTAYLSL GG LGERVLG FCQLYLSEKD YPPGYAFDVE AMNFPTSGLC FAGLVSMIDP PRATVPDAVL KCRTAGIRVI MVTGDHPITA KAI AASVGI ISEGSETVED IAARLRVPVD QVNRKDARAC VINGMQLKDM DPSELVEALR THPEMVFART SPQQKLVIVE SCQR LGAIV AVTGDGVNDS PALKKADIGV AMGIAGSDAA KNAADMILLD DNFASIVTGV EQGRLIFDNL KKSIAYTLTK NIPEL TPYL IYITVSVPLP LGCITILFIE LCTDIFPSVS LAYEKAESDI MHLRPRNPKR DRLVNEPLAA YSYFQIGAIQ SFAGFT DYF TAMAQEGWFP LLCVGLRPQW ENHHLQDLQD SYGQEWTFGQ RLYQQYTCYT VFFISIEMCQ IADVLIRKTR RLSAFQQ GF FRNRILVIAI VFQVCIGCFL CYCPGMPNIF NFMPIRFQWW LVPMPFSLLI FVYDEIRKLG VRCCPGSWWD QELYY

UniProtKB: Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha

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分子 #2: Potassium-transporting ATPase subunit beta

分子名称: Potassium-transporting ATPase subunit beta / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Sus scrofa (ブタ)
分子量理論値: 33.113844 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MAALQEKKSC SQRMEEFQRY CWNPDTGQML GRTLSRWVWI SLYYVAFYVV MSGIFALCIY VLMRTIDPYT PDYQDQLKSP GVTLRPDVY GEKGLDISYN VSDSTTWAGL AHTLHRFLAG YSPAAQEGSI NCTSEKYFFQ ESFLAPNHTK FSCKFTADML Q NCSGRPDP ...文字列:
MAALQEKKSC SQRMEEFQRY CWNPDTGQML GRTLSRWVWI SLYYVAFYVV MSGIFALCIY VLMRTIDPYT PDYQDQLKSP GVTLRPDVY GEKGLDISYN VSDSTTWAGL AHTLHRFLAG YSPAAQEGSI NCTSEKYFFQ ESFLAPNHTK FSCKFTADML Q NCSGRPDP TFGFAEGKPC FIIKMNRIVK FLPGNSTAPR VDCAFLDQPR DGPPLQVEYF PANGTYSLHY FPYYGKKAQP HY SNPLVAA KLLNVPRNRD VVIVCKILAE HVSFDNPHDP YEGKVEFKLK IQK

UniProtKB: Potassium-transporting ATPase subunit beta

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分子 #3: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE

分子名称: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 5 / 式: PCW
分子量理論値: 787.121 Da
Chemical component information

ChemComp-PCW:
1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / O-(1-O,2-O-ジオレオイル-L-グリセロ-3-ホスホ)コリン / DOPC, リン脂質*YM

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分子 #4: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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分子 #5: 1-[4-[[2-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methoxy]phenyl]-N-methyl...

分子名称: 1-[4-[[2-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methoxy]phenyl]-N-methyl-methanamine
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: UOU
分子量理論値: 367.869 Da
Chemical component information

ChemComp-UOU:
1-[4-[[2-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methoxy]phenyl]-N-methyl-methanamine

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分子 #6: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 3 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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分子 #7: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 1 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

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分子 #8: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 373 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度8 mg/mL
緩衝液pH: 6.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡JEOL CRYO ARM 300
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm

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画像解析

粒子像選択選択した数: 2230909
初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

5ylv

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.26 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 599919
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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