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- EMDB-34202: AK-42 inhibitor binding human ClC-2 TMD -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-34202
タイトルAK-42 inhibitor binding human ClC-2 TMD
マップデータCLC-2_AK42_TMD_3.5A
試料
  • 複合体: AK-42 inhibitor binding human ClC-2 TMD 3.5A
    • タンパク質・ペプチド: Chloride channel protein 2
  • リガンド: 2-[[2,6-bis(chloranyl)-3-phenylmethoxy-phenyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid
キーワードhomo-dimer / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of aldosterone biosynthetic process / cell differentiation involved in salivary gland development / astrocyte end-foot / acinar cell differentiation / voltage-gated chloride channel activity / dendritic spine membrane / chloride transport / phagocytosis, engulfment / positive regulation of oligodendrocyte differentiation / chloride channel complex ...regulation of aldosterone biosynthetic process / cell differentiation involved in salivary gland development / astrocyte end-foot / acinar cell differentiation / voltage-gated chloride channel activity / dendritic spine membrane / chloride transport / phagocytosis, engulfment / positive regulation of oligodendrocyte differentiation / chloride channel complex / lung development / Stimuli-sensing channels / myelin sheath / retina development in camera-type eye / basolateral plasma membrane / perikaryon / postsynaptic membrane / axon / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Chloride channel ClC-2 / : / Chloride channel, voltage gated / Chloride channel, core / Voltage gated chloride channel / CBS domain superfamily / CBS domain profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
Chloride channel protein 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.5 Å
データ登録者Wang L
資金援助 中国, 1件
OrganizationGrant number国
National Natural Science Foundation of China (NSFC) 中国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: Cryo-EM structures of ClC-2 chloride channel reveal the blocking mechanism of its specific inhibitor AK-42.
著者: Tao Ma / Lei Wang / Anping Chai / Chao Liu / Wenqiang Cui / Shuguang Yuan / Shannon Wing Ngor Au / Liang Sun / Xiaokang Zhang / Zhenzhen Zhang / Jianping Lu / Yuanzhu Gao / Peiyi Wang / ...著者: Tao Ma / Lei Wang / Anping Chai / Chao Liu / Wenqiang Cui / Shuguang Yuan / Shannon Wing Ngor Au / Liang Sun / Xiaokang Zhang / Zhenzhen Zhang / Jianping Lu / Yuanzhu Gao / Peiyi Wang / Zhifang Li / Yujie Liang / Horst Vogel / Yu Tian Wang / Daping Wang / Kaige Yan / Huawei Zhang /
要旨: ClC-2 transports chloride ions across plasma membranes and plays critical roles in cellular homeostasis. Its dysfunction is involved in diseases including leukodystrophy and primary aldosteronism. AK- ...ClC-2 transports chloride ions across plasma membranes and plays critical roles in cellular homeostasis. Its dysfunction is involved in diseases including leukodystrophy and primary aldosteronism. AK-42 was recently reported as a specific inhibitor of ClC-2. However, experimental structures are still missing to decipher its inhibition mechanism. Here, we present cryo-EM structures of apo ClC-2 and its complex with AK-42, both at 3.5 Å resolution. Residues S162, E205 and Y553 are involved in chloride binding and contribute to the ion selectivity. The side-chain of the gating glutamate E205 occupies the putative central chloride-binding site, indicating that our structure represents a closed state. Structural analysis, molecular dynamics and electrophysiological recordings identify key residues to interact with AK-42. Several AK-42 interacting residues are present in ClC-2 but not in other ClCs, providing a possible explanation for AK-42 specificity. Taken together, our results experimentally reveal the potential inhibition mechanism of ClC-2 inhibitor AK-42.
履歴
登録2022年8月30日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年7月5日-
マップ公開2023年7月5日-
更新2024年5月8日-
現状2024年5月8日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_34202.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_34202.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈CLC-2_AK42_TMD_3.5A
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 256 pix.
= 212.224 Å		0.83 Å/pix.
x 256 pix.
= 212.224 Å		0.83 Å/pix.
x 256 pix.
= 212.224 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.829 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.01
最小 - 最大-0.031169437 - 0.04700463
平均 (標準偏差)0.000068826324 (±0.0012548394)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 212.224 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_34202_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map

ファイルemd_34202_half_map_1.map
注釈half map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map

ファイルemd_34202_half_map_2.map
注釈half map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : AK-42 inhibitor binding human ClC-2 TMD 3.5A

全体名称: AK-42 inhibitor binding human ClC-2 TMD 3.5A
要素
  • 複合体: AK-42 inhibitor binding human ClC-2 TMD 3.5A
    • タンパク質・ペプチド: Chloride channel protein 2
  • リガンド: 2-[[2,6-bis(chloranyl)-3-phenylmethoxy-phenyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid

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超分子 #1: AK-42 inhibitor binding human ClC-2 TMD 3.5A

超分子名称: AK-42 inhibitor binding human ClC-2 TMD 3.5A / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 180 kDa/nm

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分子 #1: Chloride channel protein 2

分子名称: Chloride channel protein 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 98.642352 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MAAAAAEEGM EPRALQYEQT LMYGRYTQDL GAFAKEEAAR IRLGGPEPWK GPPSSRAAPE LLEYGRSRCA RCRVCSVRCH KFLVSRVGE DWIFLVLLGL LMALVSWVMD YAIAACLQAQ QWMSRGLNTS ILLQYLAWVT YPVVLITFSA GFTQILAPQA V GSGIPEMK ...文字列:
MAAAAAEEGM EPRALQYEQT LMYGRYTQDL GAFAKEEAAR IRLGGPEPWK GPPSSRAAPE LLEYGRSRCA RCRVCSVRCH KFLVSRVGE DWIFLVLLGL LMALVSWVMD YAIAACLQAQ QWMSRGLNTS ILLQYLAWVT YPVVLITFSA GFTQILAPQA V GSGIPEMK TILRGVVLKE YLTLKTFIAK VIGLTCALGS GMPLGKEGPF VHIASMCAAL LSKFLSLFGG IYENESRNTE ML AAACAVG VGCCFAAPIG GVLFSIEVTS TFFAVRNYWR GFFAATFSAF IFRVLAVWNR DEETITALFK TRFRLDFPFD LQE LPAFAV IGIASGFGGA LFVYLNRKIV QVMRKQKTIN RFLMRKRLLF PALVTLLIST LTFPPGFGQF MAGQLSQKET LVTL FDNRT WVRQGLVEEL EPPSTSQAWN PPRANVFLTL VIFILMKFWM SALATTIPVP CGAFMPVFVI GAAFGRLVGE SMAAW FPDG IHTDSSTYRI VPGGYAVVGA AALAGAVTHT VSTAVIVFEL TGQIAHILPV MIAVILANAV AQSLQPSLYD SIIRIK KLP YLPELGWGRH QQYRVRVEDI MVRDVPHVAL SCTFRDLRLA LHRTKGRMLA LVESPESMIL LGSIERSQVV ALLGAQL SP ARRRQHMQER RATQTSPLSD QEGPPTPEAS VCFQVNTEDS AFPAARGETH KPLKPALKRG PSVTRNLGES PTGSAESA G IALRSLFCGS PPPEAASEKL ESCEKRKLKR VRISLASDAD LEGEMSPEEI LEWEEQQLDE PVNFSDCKID PAPFQLVER TSLHKTHTIF SLLGVDHAYV TSIGRLIGIV TLKELRKAIE GSVTAQGVKV RPPLASFRDS ATSSSDTETT EVHALWGPHS RHGLPREGS PSDSDDKCQ

UniProtKB: Chloride channel protein 2

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分子 #2: 2-[[2,6-bis(chloranyl)-3-phenylmethoxy-phenyl]amino]pyridine-3-ca...

分子名称: 2-[[2,6-bis(chloranyl)-3-phenylmethoxy-phenyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: GH6
分子量理論値: 389.232 Da
Chemical component information

ChemComp-GH6:
2-[[2,6-bis(chloranyl)-3-phenylmethoxy-phenyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 %

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.5 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 44153
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

精密化空間: REAL / プロトコル: RIGID BODY FIT
得られたモデル

PDB-8gqu:
AK-42 inhibitor binding human ClC-2 TMD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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