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- EMDB-28793: Voltage-gated potassium channel Kv3.1 with novel positive modulat... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-28793
タイトルVoltage-gated potassium channel Kv3.1 with novel positive modulator (9M)-9-{5-chloro-6-[(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)oxy]-4-methylpyridin-3-yl}-2-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one (compound 4)
マップデータ
試料
  • 複合体: potassium voltage-gated channel
    • タンパク質・ペプチド: Potassium voltage-gated channel subfamily C member 1
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: (9M)-9-{5-chloro-6-[(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)oxy]-4-methylpyridin-3-yl}-2-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • リガンド: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
  • リガンド: POTASSIUM ION
キーワードion channel / positive modulator / voltage gated / voltage gated potassium channel / TRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


response to nerve growth factor / globus pallidus development / response to auditory stimulus / response to fibroblast growth factor / response to potassium ion / corpus callosum development / voltage-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of presynaptic membrane potential / positive regulation of potassium ion transmembrane transport / delayed rectifier potassium channel activity / Voltage gated Potassium channels ...response to nerve growth factor / globus pallidus development / response to auditory stimulus / response to fibroblast growth factor / response to potassium ion / corpus callosum development / voltage-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of presynaptic membrane potential / positive regulation of potassium ion transmembrane transport / delayed rectifier potassium channel activity / Voltage gated Potassium channels / response to light intensity / optic nerve development / action potential / neuronal cell body membrane / response to amine / kinesin binding / calyx of Held / voltage-gated potassium channel activity / axolemma / voltage-gated potassium channel complex / axon terminus / dendrite membrane / potassium ion transmembrane transport / cerebellum development / protein tetramerization / potassium ion transport / protein homooligomerization / response to toxic substance / cellular response to xenobiotic stimulus / presynaptic membrane / postsynaptic membrane / transmembrane transporter binding / cell surface / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Potassium channel, voltage dependent, Kv3.1 / Potassium channel, voltage dependent, Kv3 / Potassium channel, voltage dependent, Kv / Potassium channel tetramerisation-type BTB domain / BTB/POZ domain / Broad-Complex, Tramtrack and Bric a brac / BTB/POZ domain / Voltage-dependent channel domain superfamily / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
Voltage-gated potassium channel KCNC1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.92 Å
データ登録者Chen Y / Ishchenko A
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
Merck & Co. 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2023
タイトル: Identification, structural, and biophysical characterization of a positive modulator of human Kv3.1 channels.
著者: Yun-Ting Chen / Mee Ra Hong / Xin-Jun Zhang / James Kostas / Yuxing Li / Richard L Kraus / Vincent P Santarelli / Deping Wang / Yacob Gomez-Llorente / Alexei Brooun / Corey Strickland / ...著者: Yun-Ting Chen / Mee Ra Hong / Xin-Jun Zhang / James Kostas / Yuxing Li / Richard L Kraus / Vincent P Santarelli / Deping Wang / Yacob Gomez-Llorente / Alexei Brooun / Corey Strickland / Stephen M Soisson / Daniel J Klein / Anthony T Ginnetti / Michael J Marino / Shawn J Stachel / Andrii Ishchenko /
要旨: Voltage-gated potassium channels (Kv) are tetrameric membrane proteins that provide a highly selective pathway for potassium ions (K) to diffuse across a hydrophobic cell membrane. These unique ...Voltage-gated potassium channels (Kv) are tetrameric membrane proteins that provide a highly selective pathway for potassium ions (K) to diffuse across a hydrophobic cell membrane. These unique voltage-gated cation channels detect changes in membrane potential and, upon activation, help to return the depolarized cell to a resting state during the repolarization stage of each action potential. The Kv3 family of potassium channels is characterized by a high activation potential and rapid kinetics, which play a crucial role for the fast-spiking neuronal phenotype. Mutations in the Kv3.1 channel have been shown to have implications in various neurological diseases like epilepsy and Alzheimer's disease. Moreover, disruptions in neuronal circuitry involving Kv3.1 have been correlated with negative symptoms of schizophrenia. Here, we report the discovery of a novel positive modulator of Kv3.1, investigate its biophysical properties, and determine the cryo-EM structure of the compound in complex with Kv3.1. Structural analysis reveals the molecular determinants of positive modulation in Kv3.1 channels by this class of compounds and provides additional opportunities for rational drug design for the treatment of associated neurological disorders.
履歴
登録2022年11月4日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年10月25日-
マップ公開2023年10月25日-
更新2023年10月25日-
現状2023年10月25日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_28793.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_28793.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 91.1 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

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明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.84 Å/pix.
x 288 pix.
= 241.92 Å		0.84 Å/pix.
x 288 pix.
= 241.92 Å		0.84 Å/pix.
x 288 pix.
= 241.92 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.84 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.21
最小 - 最大-1.2360415 - 1.7139502
平均 (標準偏差)0.010962389 (±0.045140997)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ288288288
Spacing288288288
セルA=B=C: 241.92 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_28793_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_28793_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : potassium voltage-gated channel

全体名称: potassium voltage-gated channel
要素
  • 複合体: potassium voltage-gated channel
    • タンパク質・ペプチド: Potassium voltage-gated channel subfamily C member 1
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: (9M)-9-{5-chloro-6-[(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)oxy]-4-methylpyridin-3-yl}-2-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • リガンド: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
  • リガンド: POTASSIUM ION

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超分子 #1: potassium voltage-gated channel

超分子名称: potassium voltage-gated channel / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 240 KDa

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分子 #1: Potassium voltage-gated channel subfamily C member 1

分子名称: Potassium voltage-gated channel subfamily C member 1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 62.745266 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MADYKDHDGD YKDHDIDYKD DDDKLEVLFQ GPGSMGQGDE SERIVINVGG TRHQTYRSTL RTLPGTRLAW LAEPDAHSHF DYDPRADEF FFDRHPGVFA HILNYYRTGK LHCPADVCGP LYEEELAFWG IDETDVEPCC WMTYRQHRDA EEALDSFGGA P LDNSADDA ...文字列:
MADYKDHDGD YKDHDIDYKD DDDKLEVLFQ GPGSMGQGDE SERIVINVGG TRHQTYRSTL RTLPGTRLAW LAEPDAHSHF DYDPRADEF FFDRHPGVFA HILNYYRTGK LHCPADVCGP LYEEELAFWG IDETDVEPCC WMTYRQHRDA EEALDSFGGA P LDNSADDA DADGPGDSGD GEDELEMTKR LALSDSPDGR PGGFWRRWQP RIWALFEDPY SSRYARYVAF ASLFFILVSI TT FCLETHE RFNPIVNKTE IENVRNGTQV RYYREAETEA FLTYIEGVCV VWFTFEFLMR VIFCPNKVEF IKNSLNIIDF VAI LPFYLE VGLSGLSSKA AKDVLGFLRV VRFVRILRIF KLTRHFVGLR VLGHTLRAST NEFLLLIIFL ALGVLIFATM IYYA ERIGA QPNDPSASEH THFKNIPIGF WWAVVTMTTL GYGDMYPQTW SGMLVGALCA LAGVLTIAMP VPVIVNNFGM YYSLA MAKQ KLPKKKKKHI PRPPQLGSPN YCKSVVNSPH HSTQSDTCPL AQEEILEINR AGRKPLRGMS ILEVLFQG

UniProtKB: Voltage-gated potassium channel KCNC1

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分子 #2: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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分子 #3: (9M)-9-{5-chloro-6-[(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)o...

分子名称: (9M)-9-{5-chloro-6-[(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)oxy]-4-methylpyridin-3-yl}-2-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: X9T
分子量理論値: 437.879 Da
Chemical component information

ChemComp-X9T:
(9M)-9-{5-chloro-6-[(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)oxy]-4-methylpyridin-3-yl}-2-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

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分子 #4: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(tri...

分子名称: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: POV
分子量理論値: 760.076 Da
Chemical component information

ChemComp-POV:
(2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / リン脂質*YM

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分子 #5: POTASSIUM ION

分子名称: POTASSIUM ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 4 / 式: K
分子量理論値: 39.098 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度3.2 mg/mL
緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277.15 K

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 42.5 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 1883143
初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: ab-initio model from cryoSPARC
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.92 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 125905
初期 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE

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原子モデル構築 1

精密化プロトコル: AB INITIO MODEL
得られたモデル

PDB-8f1c:
Voltage-gated potassium channel Kv3.1 with novel positive modulator (9M)-9-{5-chloro-6-[(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)oxy]-4-methylpyridin-3-yl}-2-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one (compound 4)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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