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万見
- EMDB-27010: CRYO-EM STRUCTURE OF HUMAN 15-PGDH IN COMPLEX WITH SMALL MOLECULE... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-27010
タイトルCRYO-EM STRUCTURE OF HUMAN 15-PGDH IN COMPLEX WITH SMALL MOLECULE SW209415
マップデータ
試料
  • 複合体: HUMAN 15-PGDH IN COMPLEX WITH INHIBITOR
    • タンパク質・ペプチド: 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)]
  • リガンド: 1,4-DIHYDRONICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE
  • リガンド: 2-[butyl(oxidanyl)-$l^{3}-sulfanyl]-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine
キーワードDEHYDROGENASE / INHIBITOR / OXIDOREDUCTASE / OXIDOREDUCTASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (NAD+) / 15-hydroxyicosatetraenoate dehydrogenase / regulation of prostaglandin catabolic process / ductus arteriosus closure / ovulation / prostaglandin E receptor activity / thrombin-activated receptor signaling pathway / 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (NAD+) activity / Biosynthesis of Lipoxins (LX) / parturition ...15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (NAD+) / 15-hydroxyicosatetraenoate dehydrogenase / regulation of prostaglandin catabolic process / ductus arteriosus closure / ovulation / prostaglandin E receptor activity / thrombin-activated receptor signaling pathway / 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (NAD+) activity / Biosynthesis of Lipoxins (LX) / parturition / lipoxygenase pathway / Biosynthesis of D-series resolvins / Biosynthesis of E-series 18(S)-resolvins / Synthesis of Prostaglandins (PG) and Thromboxanes (TX) / 酸化還元酵素; CH-OHの結合に対し酸化酵素として働く; NAD又はNADPを用いる / oxidoreductase activity, acting on the CH-OH group of donors, NAD or NADP as acceptor / prostaglandin metabolic process / negative regulation of cell cycle / NAD+ binding / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / transforming growth factor beta receptor signaling pathway / kidney development / female pregnancy / NAD binding / response to estradiol / basolateral plasma membrane / response to ethanol / response to lipopolysaccharide / positive regulation of apoptotic process / extracellular exosome / nucleoplasm / identical protein binding / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
short chain dehydrogenase / Short-chain dehydrogenase/reductase, conserved site / Short-chain dehydrogenases/reductases family signature. / Short-chain dehydrogenase/reductase SDR / NAD(P)-binding domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)]
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.4 Å
データ登録者Huang W / Taylor DJ
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)1RM1GM142002 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: Small molecule inhibitors of 15-PGDH exploit a physiologic induced-fit closing system.
著者: Wei Huang / Hongyun Li / Janna Kiselar / Stephen P Fink / Sagar Regmi / Alexander Day / Yiyuan Yuan / Mark Chance / Joseph M Ready / Sanford D Markowitz / Derek J Taylor /
要旨: 15-prostaglandin dehydrogenase (15-PGDH) is a negative regulator of tissue stem cells that acts via enzymatic activity of oxidizing and degrading PGE2, and related eicosanoids, that support stem ...15-prostaglandin dehydrogenase (15-PGDH) is a negative regulator of tissue stem cells that acts via enzymatic activity of oxidizing and degrading PGE2, and related eicosanoids, that support stem cells during tissue repair. Indeed, inhibiting 15-PGDH markedly accelerates tissue repair in multiple organs. Here we have used cryo-electron microscopy to solve the solution structure of native 15-PGDH and of 15-PGDH individually complexed with two distinct chemical inhibitors. These structures identify key 15-PGDH residues that mediate binding to both classes of inhibitors. Moreover, we identify a dynamic 15-PGDH lid domain that closes around the inhibitors, and that is likely fundamental to the physiologic 15-PGDH enzymatic mechanism. We furthermore identify two key residues, F185 and Y217, that act as hinges to regulate lid closing, and which both inhibitors exploit to capture the lid in the closed conformation, thus explaining their sub-nanomolar binding affinities. These findings provide the basis for further development of 15-PGDH targeted drugs as therapeutics for regenerative medicine.
履歴
登録2022年5月18日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年3月1日-
マップ公開2023年3月1日-
更新2024年6月12日-
現状2024年6月12日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_27010.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_27010.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 512 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.52 Å/pix.
x 512 pix.
= 266.24 Å		0.52 Å/pix.
x 512 pix.
= 266.24 Å		0.52 Å/pix.
x 512 pix.
= 266.24 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.52 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.08
最小 - 最大-0.094779916 - 0.34692636
平均 (標準偏差)-0.00006672243 (±0.004888958)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ512512512
Spacing512512512
セルA=B=C: 266.24 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_27010_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_27010_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : HUMAN 15-PGDH IN COMPLEX WITH INHIBITOR

全体名称: HUMAN 15-PGDH IN COMPLEX WITH INHIBITOR
要素
  • 複合体: HUMAN 15-PGDH IN COMPLEX WITH INHIBITOR
    • タンパク質・ペプチド: 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)]
  • リガンド: 1,4-DIHYDRONICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE
  • リガンド: 2-[butyl(oxidanyl)-$l^{3}-sulfanyl]-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine

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超分子 #1: HUMAN 15-PGDH IN COMPLEX WITH INHIBITOR

超分子名称: HUMAN 15-PGDH IN COMPLEX WITH INHIBITOR / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)]

分子名称: 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)] / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (NAD+)
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 27.886053 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli-Pichia pastoris shuttle vector pPpARG4 (その他)
配列文字列: HMVNGKVALV TGAAQGIGRA FAEALLLKGA KVALVDWNLE AGVQCKAALD EQFEPQKTLF IQCDVADQQQ LRDTFRKVVD HFGRLDILV NNAGVNNEKN WEKTLQINLV SVISGTYLGL DYMSKQNGGE GGIIINMSSL AGLMPVAQQP VYCASKHGIV G FTRSAALA ...文字列:
HMVNGKVALV TGAAQGIGRA FAEALLLKGA KVALVDWNLE AGVQCKAALD EQFEPQKTLF IQCDVADQQQ LRDTFRKVVD HFGRLDILV NNAGVNNEKN WEKTLQINLV SVISGTYLGL DYMSKQNGGE GGIIINMSSL AGLMPVAQQP VYCASKHGIV G FTRSAALA ANLMNSGVRL NAICPGFVNT AILESIEKEE NMGQYIEYKD HIKDMIKYYG ILDPPLIANG LITLIEDDAL NG AIMKITT SKGIHFQDY

UniProtKB: 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)]

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分子 #2: 1,4-DIHYDRONICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE

分子名称: 1,4-DIHYDRONICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: NAI
分子量理論値: 665.441 Da
Chemical component information

ChemComp-NAI:
1,4-DIHYDRONICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE / NADH

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分子 #3: 2-[butyl(oxidanyl)-$l^{3}-sulfanyl]-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)...

分子名称: 2-[butyl(oxidanyl)-$l^{3}-sulfanyl]-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: SWL
分子量理論値: 433.614 Da
Chemical component information

ChemComp-SWL:
2-[butyl(oxidanyl)-$l^{3}-sulfanyl]-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 1.08 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.25 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析 #1

Image processing ID1
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.4 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 776110
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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画像解析 #2

Image processing ID2
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.4 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 776110
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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