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万見
- EMDB-23866: Mouse CTPS2-I250T bound to inhibitor R80 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-23866
タイトルMouse CTPS2-I250T bound to inhibitor R80
マップデータMouse CTPS2-I250T bound to inhibitor R80
試料
  • 複合体: mCTPS2-I250T tetramer
    • タンパク質・ペプチド: CTP synthase 2
  • リガンド: GLUTAMINE
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: URIDINE 5'-TRIPHOSPHATE
  • リガンド: N-(1-{2-[(cyclopropanesulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}cyclopropyl)-5-(6-ethoxypyrazin-2-yl)pyridine-2-carboxamide
キーワードglutaminase / amidoligase / nucleotide metabolism / LIGASE
機能・相同性
機能・相同性情報


Interconversion of nucleotide di- and triphosphates / cytoophidium / CTP synthase (glutamine hydrolysing) / CTP synthase activity / 'de novo' CTP biosynthetic process / pyrimidine nucleobase biosynthetic process / CTP biosynthetic process / glutamine metabolic process / mitochondrion / ATP binding ...Interconversion of nucleotide di- and triphosphates / cytoophidium / CTP synthase (glutamine hydrolysing) / CTP synthase activity / 'de novo' CTP biosynthetic process / pyrimidine nucleobase biosynthetic process / CTP biosynthetic process / glutamine metabolic process / mitochondrion / ATP binding / identical protein binding / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
CTP synthase / CTP synthase, N-terminal / CTP synthase GATase domain / CTP synthase N-terminus / Glutamine amidotransferase / Glutamine amidotransferase class-I / Glutamine amidotransferase type 1 domain profile. / Class I glutamine amidotransferase-like / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.8 Å
データ登録者Lynch EM / Dimattia MA
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R01 GM118396 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2021
タイトル: Structural basis for isoform-specific inhibition of human CTPS1.
著者: Eric M Lynch / Michael A DiMattia / Steven Albanese / Gydo C P van Zundert / Jesse M Hansen / Joel D Quispe / Madison A Kennedy / Andreas Verras / Kenneth Borrelli / Angela V Toms / Neelu ...著者: Eric M Lynch / Michael A DiMattia / Steven Albanese / Gydo C P van Zundert / Jesse M Hansen / Joel D Quispe / Madison A Kennedy / Andreas Verras / Kenneth Borrelli / Angela V Toms / Neelu Kaila / Kevin D Kreutter / Joshua J McElwee / Justin M Kollman /
要旨: Cytidine triphosphate synthase 1 (CTPS1) is necessary for an effective immune response, as revealed by severe immunodeficiency in CTPS1-deficient individuals [E. Martin ], [] [510], [288-292] ([2014]) ...Cytidine triphosphate synthase 1 (CTPS1) is necessary for an effective immune response, as revealed by severe immunodeficiency in CTPS1-deficient individuals [E. Martin ], [] [510], [288-292] ([2014]). CTPS1 expression is up-regulated in activated lymphocytes to expand CTP pools [E. Martin ], [] [510], [288-292] ([2014]), satisfying increased demand for nucleic acid and lipid synthesis [L. D. Fairbanks, M. Bofill, K. Ruckemann, H. A. Simmonds], [ ] [270], [29682-29689] ([1995]). Demand for CTP in other tissues is met by the CTPS2 isoform and nucleoside salvage pathways [E. Martin ], [] [510], [288-292] ([2014]). Selective inhibition of the proliferative CTPS1 isoform is therefore desirable in the treatment of immune disorders and lymphocyte cancers, but little is known about differences in regulation of the isoforms or mechanisms of known inhibitors. We show that CTP regulates both isoforms by binding in two sites that clash with substrates. CTPS1 is less sensitive to CTP feedback inhibition, consistent with its role in increasing CTP levels in proliferation. We also characterize recently reported small-molecule inhibitors, both CTPS1 selective and nonselective. Cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures reveal these inhibitors mimic CTP binding in one inhibitory site, where a single amino acid substitution explains selectivity for CTPS1. The inhibitors bind to CTPS assembled into large-scale filaments, which for CTPS1 normally represents a hyperactive form of the enzyme [E. M. Lynch ], [] [24], [507-514] ([2017]). This highlights the utility of cryo-EM in drug discovery, particularly for cases in which targets form large multimeric assemblies not amenable to structure determination by other techniques. Both inhibitors also inhibit the proliferation of human primary T cells. The mechanisms of selective inhibition of CTPS1 lay the foundation for the design of immunosuppressive therapies.
履歴
登録2021年4月17日-
ヘッダ(付随情報) 公開2021年10月13日-
マップ公開2021年10月13日-
更新2024年5月29日-
現状2024年5月29日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 1
  • UCSF Chimeraによる作画
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  • 原子モデル: PDB-7miv
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ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_23866.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_23866.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Mouse CTPS2-I250T bound to inhibitor R80
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸X (Sec.)Y (Row.)Z (Col.)
1.05 Å/pix.
x 300 pix.
= 315. Å		1.05 Å/pix.
x 300 pix.
= 315. Å		1.05 Å/pix.
x 300 pix.
= 315. Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.05 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 1.0 / ムービー #1: 1
最小 - 最大-7.4587975 - 13.788774999999999
平均 (標準偏差)-0.00000000000188 (±0.26297352)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderZYX
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 315.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z1.051.051.05
M x/y/z300300300
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z315.000315.000315.000
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ000
NX/NY/NZ300300300
MAP C/R/S321
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS300300300
D min/max/mean-7.45913.789-0.000

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : mCTPS2-I250T tetramer

全体名称: mCTPS2-I250T tetramer
要素
  • 複合体: mCTPS2-I250T tetramer
    • タンパク質・ペプチド: CTP synthase 2
  • リガンド: GLUTAMINE
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: URIDINE 5'-TRIPHOSPHATE
  • リガンド: N-(1-{2-[(cyclopropanesulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}cyclopropyl)-5-(6-ethoxypyrazin-2-yl)pyridine-2-carboxamide

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超分子 #1: mCTPS2-I250T tetramer

超分子名称: mCTPS2-I250T tetramer / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)

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分子 #1: CTP synthase 2

分子名称: CTP synthase 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO / EC番号: CTP synthase (glutamine hydrolysing)
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 65.580195 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MKYILVTGGV ISGIGKGIIA SSIGTILKSC GLRVTAIKID PYINIDAGTF SPYEHGEVFV LNDGGEVDLD LGNYERFLDI NLYKDNNIT TGKIYQHVIN KERRGDYLGK TVQVVPHITD AIQEWVMNQA KVSVDGNKED PQICVIELGG TIGDIEGMAF V EAFRQFQF ...文字列:
MKYILVTGGV ISGIGKGIIA SSIGTILKSC GLRVTAIKID PYINIDAGTF SPYEHGEVFV LNDGGEVDLD LGNYERFLDI NLYKDNNIT TGKIYQHVIN KERRGDYLGK TVQVVPHITD AIQEWVMNQA KVSVDGNKED PQICVIELGG TIGDIEGMAF V EAFRQFQF KAKKENFYNI HVSLVPQPSA TGEQKTKPTQ NSVRALRGLG LSPDLIVCRS STPIEMAVKE KISMFCHVNP EQ VICIHDV SSTYRVPLLL EEQGVVKYFQ ERLGLPINDC SSNLLFKWKA MADRYERLQK ICSIALVGKY TKLRDCYASV FKA LEHSAL AINHKLNLMY IDSIDLEPVT KAEDPVKFHE AWQKLCLADG ILVPGGFGIR GTLGKLQAIS WARTKKIPFL GICL GMQLA VIEFARNCLN LKDANSTEFE PNTPVPLVID MPEHNPGDLG GTMRLGLRRT VFTTENSILK KLYGDVPYIE ERHRH RYEV NPNLINQFEN KDLCFVGEDV DGKRMEIVEL TSHPYFIGVQ FHPEFSSRPM KPSPPYLGLL LAATGNLNAH LQQMNK LPY SDGYSDASDD SFPEAKLAEL DLN

UniProtKB: CTP synthase 2

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分子 #2: GLUTAMINE

分子名称: GLUTAMINE / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: GLN
分子量理論値: 146.144 Da
Chemical component information

ChemComp-GLN:
GLUTAMINE / グルタミン

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分子 #3: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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分子 #4: URIDINE 5'-TRIPHOSPHATE

分子名称: URIDINE 5'-TRIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: UTP
分子量理論値: 484.141 Da
Chemical component information

ChemComp-UTP:
URIDINE 5'-TRIPHOSPHATE / UTP / UTP*YM

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分子 #5: N-(1-{2-[(cyclopropanesulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}cyclopropy...

分子名称: N-(1-{2-[(cyclopropanesulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}cyclopropyl)-5-(6-ethoxypyrazin-2-yl)pyridine-2-carboxamide
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 4 / 式: ZG4
分子量理論値: 486.567 Da
Chemical component information

ChemComp-ZG4:
N-(1-{2-[(cyclopropanesulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}cyclopropyl)-5-(6-ethoxypyrazin-2-yl)pyridine-2-carboxamide

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態filament

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試料調製

緩衝液pH: 7.9
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
検出モード: SUPER-RESOLUTION / 平均電子線量: 90.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: EMDB MAP
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.5 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1) / 使用した粒子像数: 75218
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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