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- EMDB-17350: Single particle cryo-EM co-structure of Klebsiella pneumoniae Acr... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-17350
タイトルSingle particle cryo-EM co-structure of Klebsiella pneumoniae AcrB with the BDM91288 efflux pump inhibitor at 2.97 Angstrom resolution
マップデータ
試料
  • 複合体: Trimeric Klebsiella pneumoniae AcrB with BDM91288 efflux pump inhibitor
    • タンパク質・ペプチド: Efflux pump membrane transporter
  • リガンド: 3-chloranyl-2,6-di(piperazin-4-ium-1-yl)quinoline
  • リガンド: [(2~{R})-1-[[(2~{R})-2,3-bis(oxidanyl)propoxy]-oxidanyl-phosphoryl]oxy-3-undecanoyloxy-propan-2-yl] tricosanoate
  • リガンド: 1,2-DIOCTANOYL-SN-GLYCERO-3-[PHOSPHO-RAC-(1-GLYCEROL)
キーワードEfflux Pump Inhibitor / Transmembrane Binding / Antibiotic Resistance / TRANSPORT PROTEIN
機能・相同性:
機能・相同性情報
生物種Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae DSM 30104 = JCM 1662 = NBRC 14940 (肺炎桿菌)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.97 Å
データ登録者Boernsen C / Mueller RT / Pos KM / Frangakis AS
資金援助 ドイツ, フランス, 2件
OrganizationGrant number国
German Federal Ministry for Education and ResearchBMBF- 16GW0236K ドイツ
Agence Nationale de la Recherche (ANR)ANR-19-AMRB-0007 フランス
引用ジャーナル: EMBO Mol Med / 年: 2024
タイトル: Pyridylpiperazine efflux pump inhibitor boosts in vivo antibiotic efficacy against K. pneumoniae.
著者: Anais Vieira Da Cruz / Juan-Carlos Jiménez-Castellanos / Clara Börnsen / Laurye Van Maele / Nina Compagne / Elizabeth Pradel / Reinke T Müller / Virginie Meurillon / Daphnée Soulard / ...著者: Anais Vieira Da Cruz / Juan-Carlos Jiménez-Castellanos / Clara Börnsen / Laurye Van Maele / Nina Compagne / Elizabeth Pradel / Reinke T Müller / Virginie Meurillon / Daphnée Soulard / Catherine Piveteau / Alexandre Biela / Julie Dumont / Florence Leroux / Benoit Deprez / Nicolas Willand / Klaas M Pos / Achilleas S Frangakis / Ruben C Hartkoorn / Marion Flipo /
要旨: Antimicrobial resistance is a global problem, rendering conventional treatments less effective and requiring innovative strategies to combat this growing threat. The tripartite AcrAB-TolC efflux pump ...Antimicrobial resistance is a global problem, rendering conventional treatments less effective and requiring innovative strategies to combat this growing threat. The tripartite AcrAB-TolC efflux pump is the dominant constitutive system by which Enterobacterales like Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae extrude antibiotics. Here, we describe the medicinal chemistry development and drug-like properties of BDM91288, a pyridylpiperazine-based AcrB efflux pump inhibitor. In vitro evaluation of BDM91288 confirmed it to potentiate the activity of a panel of antibiotics against K. pneumoniae as well as revert clinically relevant antibiotic resistance mediated by acrAB-tolC overexpression. Using cryo-EM, BDM91288 binding to the transmembrane region of K. pneumoniae AcrB was confirmed, further validating the mechanism of action of this inhibitor. Finally, proof of concept studies demonstrated that oral administration of BDM91288 significantly potentiated the in vivo efficacy of levofloxacin treatment in a murine model of K. pneumoniae lung infection.
履歴
登録2023年5月12日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年1月17日-
マップ公開2024年1月17日-
更新2024年1月31日-
現状2024年1月31日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_17350.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_17350.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 209.3 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.84 Å/pix.
x 380 pix.
= 318.06 Å		0.84 Å/pix.
x 380 pix.
= 318.06 Å		0.84 Å/pix.
x 380 pix.
= 318.06 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.837 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.571
最小 - 最大-2.990159 - 3.9581587
平均 (標準偏差)0.0036977837 (±0.13446926)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ380380380
Spacing380380380
セルA=B=C: 318.06 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_17350_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_17350_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_17350_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Trimeric Klebsiella pneumoniae AcrB with BDM91288 efflux pump inh...

全体名称: Trimeric Klebsiella pneumoniae AcrB with BDM91288 efflux pump inhibitor
要素
  • 複合体: Trimeric Klebsiella pneumoniae AcrB with BDM91288 efflux pump inhibitor
    • タンパク質・ペプチド: Efflux pump membrane transporter
  • リガンド: 3-chloranyl-2,6-di(piperazin-4-ium-1-yl)quinoline
  • リガンド: [(2~{R})-1-[[(2~{R})-2,3-bis(oxidanyl)propoxy]-oxidanyl-phosphoryl]oxy-3-undecanoyloxy-propan-2-yl] tricosanoate
  • リガンド: 1,2-DIOCTANOYL-SN-GLYCERO-3-[PHOSPHO-RAC-(1-GLYCEROL)

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超分子 #1: Trimeric Klebsiella pneumoniae AcrB with BDM91288 efflux pump inh...

超分子名称: Trimeric Klebsiella pneumoniae AcrB with BDM91288 efflux pump inhibitor
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae DSM 30104 = JCM 1662 = NBRC 14940 (肺炎桿菌)
株: FDAARGOS_775

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分子 #1: Efflux pump membrane transporter

分子名称: Efflux pump membrane transporter / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 3 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae DSM 30104 = JCM 1662 = NBRC 14940 (肺炎桿菌)
株: FDAARGOS_775
分子量理論値: 114.489945 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)
配列文字列: MPNFFIDRPI FAWVIAIIIM LAGGLSILKL PVAQYPTIAP PAISITAMYP GADAETVQNT VTQVIEQNMN GIDHLMYMSS NGDSTGTAT ITLTFESGTD PDIAQVQVQN KLALATPLLP QEVQQQGISV EKASSSFLMV VGVINTNGTM NQDDISDYVA A NMKDPISR ...文字列:
MPNFFIDRPI FAWVIAIIIM LAGGLSILKL PVAQYPTIAP PAISITAMYP GADAETVQNT VTQVIEQNMN GIDHLMYMSS NGDSTGTAT ITLTFESGTD PDIAQVQVQN KLALATPLLP QEVQQQGISV EKASSSFLMV VGVINTNGTM NQDDISDYVA A NMKDPISR TSGVGDVQLF GSQYAMRIWM DPNKLNNFQL TPVDVISALK AQNAQVAAGQ LGGTPPVKGQ QLNASIIAQT RL TNTEEFG NILLKVNQDG SQVRLRDVAK IELGGESYDV VAKFNGQPAS GLGIKLATGA NALDTANAIR AELAKMEPFF PSG MKIVYP YDTTPFVKIS IHEVVKTLVE AIILVFLVMY LFLQNFRATL IPTIAVPVVL LGTFAVLAAF GFSINTLTMF GMVL AIGLL VDDAIVVVEN VERVMAEEGL PPKEATRKSM GQIQGALVGI AMVLSAVFIP MAFFGGSTGA IYRQFSITIV SAMAL SVLV ALILTPALCA TMLKPIQKGS HGATTGFFGW FNRMFDKSTH HYTDSVGNIL RSTGRYLVLY LIIVVGMAWL FVRLPS SFL PDEDQGVFLS MAQLPAGATQ ERTQKVLDEM TNYYLTKEKD NVESVFAVNG FGFAGRGQNT GIAFVSLKDW SQRPGEE NK VEAITARAMG YFSQIKDAMV FAFNLPAIVE LGTATGFDFE LIDQGGLGHE KLTQARNQLF GMVAQHPDVL TGVRPNGL E DTPQFKIDID QEKAQALGVS ISDINTTLGA AWGGSYVNDF IDRGRVKKVY IMSEAKYRML PEDIGKWYVR GSDGQMVPF SAFSTSRWEY GSPRLERYNG LPSLEILGQA APGKSTGEAM ALMEELAGKL PSGIGYDWTG MSYQERLSGN QAPALYAISL IVVFLCLAA LYESWSIPFS VMLVVPLGVV GALLAATFRG LTNDVYFQVG LLTTIGLSAK NAILIVEFAK DLMEKEGKGL I EATLEAVR MRLRPILMTS LAFILGVMPL VISSGAGSGA QNAVGTGVMG GMVTATILAI FFVPVFFVVV RRRFSKKTED IE HSHQVEH HLEHHHHHH

UniProtKB: UNIPROTKB: J2LW81

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分子 #2: 3-chloranyl-2,6-di(piperazin-4-ium-1-yl)quinoline

分子名称: 3-chloranyl-2,6-di(piperazin-4-ium-1-yl)quinoline / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: WQW
分子量理論値: 333.859 Da
Chemical component information

ChemComp-WQW:
3-chloranyl-2,6-di(piperazin-4-ium-1-yl)quinoline

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分子 #3: [(2~{R})-1-[[(2~{R})-2,3-bis(oxidanyl)propoxy]-oxidanyl-phosphory...

分子名称: [(2~{R})-1-[[(2~{R})-2,3-bis(oxidanyl)propoxy]-oxidanyl-phosphoryl]oxy-3-undecanoyloxy-propan-2-yl] tricosanoate
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: WR6
分子量理論値: 751.023 Da
Chemical component information

ChemComp-WR6:
[(2~{R})-1-[[(2~{R})-2,3-bis(oxidanyl)propoxy]-oxidanyl-phosphoryl]oxy-3-undecanoyloxy-propan-2-yl] tricosanoate

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分子 #4: 1,2-DIOCTANOYL-SN-GLYCERO-3-[PHOSPHO-RAC-(1-GLYCEROL)

分子名称: 1,2-DIOCTANOYL-SN-GLYCERO-3-[PHOSPHO-RAC-(1-GLYCEROL)
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: PG8
分子量理論値: 497.537 Da
Chemical component information

ChemComp-PG8:
1,2-DIOCTANOYL-SN-GLYCERO-3-[PHOSPHO-RAC-(1-GLYCEROL)

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度4.2 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
構成要素:
濃度名称式
20.0 mMHEPES
150.0 mMsodium chlorideNaCl
0.02 %DDM
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 40 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Quantum SE / エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 8487 / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系最大 デフォーカス（補正後）: 3.5 µm / 最小 デフォーカス（補正後）: 0.8 µm / 倍率（補正後）: 130000 / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 3.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm / 倍率（公称値）: 130000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 380181
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.97 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4) / 使用した粒子像数: 168689
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

精密化空間: REAL / プロトコル: AB INITIO MODEL
得られたモデル

PDB-8p1i:
Single particle cryo-EM co-structure of Klebsiella pneumoniae AcrB with the BDM91288 efflux pump inhibitor at 2.97 Angstrom resolution

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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