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- PDB-9rhg: FZD7 in complex with negative allosteric modulator C407 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9rhg
タイトルFZD7 in complex with negative allosteric modulator C407
要素Frizzled-7
キーワードMEMBRANE PROTEIN / G protein-coupled receptor / Frizzled / negative allosteric modulator / small molecule
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of ectodermal cell fate specification / negative regulation of cardiac muscle cell differentiation / somatic stem cell division / skeletal muscle satellite cell maintenance involved in skeletal muscle regeneration / Wnt receptor activity / mesenchymal to epithelial transition / non-canonical Wnt signaling pathway / positive regulation of epithelial cell proliferation involved in wound healing / Wnt-protein binding / WNT5:FZD7-mediated leishmania damping ...negative regulation of ectodermal cell fate specification / negative regulation of cardiac muscle cell differentiation / somatic stem cell division / skeletal muscle satellite cell maintenance involved in skeletal muscle regeneration / Wnt receptor activity / mesenchymal to epithelial transition / non-canonical Wnt signaling pathway / positive regulation of epithelial cell proliferation involved in wound healing / Wnt-protein binding / WNT5:FZD7-mediated leishmania damping / frizzled binding / PCP/CE pathway / Class B/2 (Secretin family receptors) / Wnt signaling pathway, planar cell polarity pathway / regulation of canonical Wnt signaling pathway / stem cell population maintenance / negative regulation of cell-substrate adhesion / positive regulation of phosphorylation / canonical Wnt signaling pathway / cellular response to retinoic acid / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate binding / substrate adhesion-dependent cell spreading / Asymmetric localization of PCP proteins / PDZ domain binding / positive regulation of JNK cascade / G protein-coupled receptor activity / recycling endosome membrane / neuron differentiation / T cell differentiation in thymus / positive regulation of MAPK cascade / regulation of DNA-templated transcription / positive regulation of DNA-templated transcription / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Frizzled-7, cysteine-rich Wnt-binding domain / Frizzled/Smoothened, transmembrane domain / Frizzled/Smoothened family membrane region / Frizzled/Smoothened family membrane region / Frizzled/secreted frizzled-related protein / Frizzled / Frizzled domain / Frizzled cysteine-rich domain superfamily / Fz domain / Frizzled (fz) domain profile. ...Frizzled-7, cysteine-rich Wnt-binding domain / Frizzled/Smoothened, transmembrane domain / Frizzled/Smoothened family membrane region / Frizzled/Smoothened family membrane region / Frizzled/secreted frizzled-related protein / Frizzled / Frizzled domain / Frizzled cysteine-rich domain superfamily / Fz domain / Frizzled (fz) domain profile. / GPCR, family 2-like / G-protein coupled receptors family 2 profile 2.
類似検索 - ドメイン・相同性
: / CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / Frizzled-7
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.5 Å
データ登録者Scharf, M.M. / Graetz, L. / Kinsolving, J. / Voss, J. / Carrasco-Busturia, D. / Forsberg, B. / Kolb, P. / Schulte, G.
資金援助 スウェーデン, デンマーク, ドイツ, European Union, 14件
組織認可番号国
Swedish Research Council2017-04676 スウェーデン
Swedish Research Council2019-01190 スウェーデン
Swedish Research Council2024-02515 スウェーデン
CancerfondenCAN2017/561 スウェーデン
Cancerfonden20 1102 PjF スウェーデン
Cancerfonden23 2825 Pj スウェーデン
Novo Nordisk FoundationNNF21OC0070008 デンマーク
Novo Nordisk FoundationNNF22OC0078104 デンマーク
German Research Foundation (DFG)504098926 ドイツ
German Research Foundation (DFG)470002134 ドイツ
German Research Foundation (DFG)520506488 ドイツ
Knut and Alice Wallenberg FoundationKAW 2020.0239 スウェーデン
European Union (EU)101199012European Union
Swedish Research Council2022-06725 スウェーデン
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: In silico docking yields small molecule negative allosteric modulators targeting the core of Frizzled 7.
著者: Magdalena M Scharf / Julia Kinsolving / Lukas Grätz / Jan Hendrik Voss / David Carrasco-Busturia / Björn Forsberg / Peter Kolb / Gunnar Schulte /
要旨: Targeting the Frizzled family (FZD) of WNT receptors pharmacologically has, despite substantial therapeutic potential, proven difficult. Given an almost complete lack of validated, effective small ...Targeting the Frizzled family (FZD) of WNT receptors pharmacologically has, despite substantial therapeutic potential, proven difficult. Given an almost complete lack of validated, effective small molecules targeting FZDs, no putative ligand binding site has so far been identified. In order to target FZD, a potential target for the treatment of intestinal tumors, we combine an approach of adapted docking setups and large molecular library docking screens, identifying compound C407. Applying pharmacological assays, genetically-encoded biosensors, site-directed mutagenesis, cryo-electron microscopy and molecular dynamics simulations, the compound binding site in the core of the seven transmembrane bundle is validated and C407 is confirmed as a negative allosteric modulator of WNT-induced and FZD-mediated WNT/β-catenin signaling. In summary, we provide here the proof-of-principle that targeting FZDs with small molecule compounds is possible and effective. Future hit optimization and functional validation in disease-relevant in vitro and in vivo models will pave the way towards clinical exploration.
履歴
登録2025年6月9日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02025年12月24日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年12月24日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年12月24日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年12月24日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年12月24日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年12月24日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年12月24日Data content type: Mask / Part number: 1 / Data content type: Mask / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年12月24日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
B: Frizzled-7
A: Frizzled-7
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)137,2587
ポリマ－134,9222
非ポリマー2,3365
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 Frizzled-7 / Fz-7 / hFz7 / FzE3


分子量: 67460.859 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
詳細: Expression tag position 1-24, expression tag 578-605
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: FZD7
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: O75084
#2: 化合物
ChemComp-Y01 / CHOLESTEROL HEMISUCCINATE


分子量: 486.726 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C31H50O4
#3: 化合物 ChemComp-A1JGQ / ethyl 3-[2-[(2-fluorophenyl)amino]-2-oxidanylidene-ethyl]-5-methyl-4-oxidanylidene-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate


分子量: 389.401 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C18H16FN3O4S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: FZD7 in complex with the negative allosteric modulator C407
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
110 mMTRISTRIS1
2100 mMsodium chlorideNaCl1
30.002 %lauryl maltose neopentyl glycolLMNG1
40.0002 %cholesterol hemisuccinateCHS1
50.0002 %glyco-diosgeninGDN1
試料濃度: 2.88 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
詳細: Purified protein sample was supplemented with a 10:1 molar ratio of C407 (prepared in DMSO) to FZD7 prior to grid freezing.
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: UltrAuFoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 %

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 165000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 400 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 50 µm
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
撮影平均露光時間: 1.4 sec. / 電子線照射量: 80.1 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 実像数: 19899
電子光学装置エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1Topaz0.2.5粒子像選択
2cryoSPARC4.07画像取得
4cryoSPARCv4.7.0CTF補正
7Coot0.9.8.95モデルフィッティング
9PHENIX1.21_5207モデル精密化
10cryoSPARCv4.7.0初期オイラー角割当
11cryoSPARCv4.7.0最終オイラー角割当
12cryoSPARCv4.7.0分類
13cryoSPARCv4.7.0３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択詳細: Blob picker
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 2.5 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 191045 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: AB INITIO MODEL / 空間: REAL
原子モデル構築PDB-ID: 9EPO

9epo


Accession code: 9EPO / Source name: PDB / タイプ: experimental model
精密化最高解像度: 2.5 Å
立体化学のターゲット値: REAL-SPACE (WEIGHTED MAP SUM AT ATOM CENTERS)
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0035967
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.6658135
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d14.2662294
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.04880
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.006976

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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