[日本語] English
万見
- PDB-9ohn: Cryo-EM structure of human p97/VCP bound to inhibitor GND-135 -

+
データを開く


IDまたはキーワード:

読み込み中...

-
基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9ohn
タイトルCryo-EM structure of human p97/VCP bound to inhibitor GND-135
要素Transitional endoplasmic reticulum ATPase
キーワードHYDROLASE/HYDROLASE INHIBITOR / p97 / VCP / TERA / Inhibitor / GND-135 / HYDROLASE / HYDROLASE-HYDROLASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


flavin adenine dinucleotide catabolic process / VCP-NSFL1C complex / endoplasmic reticulum stress-induced pre-emptive quality control / endosome to lysosome transport via multivesicular body sorting pathway / BAT3 complex binding / cellular response to arsenite ion / cytoplasmic ubiquitin ligase complex / Derlin-1 retrotranslocation complex / positive regulation of protein K63-linked deubiquitination / ATPase complex ...flavin adenine dinucleotide catabolic process / VCP-NSFL1C complex / endoplasmic reticulum stress-induced pre-emptive quality control / endosome to lysosome transport via multivesicular body sorting pathway / BAT3 complex binding / cellular response to arsenite ion / cytoplasmic ubiquitin ligase complex / Derlin-1 retrotranslocation complex / positive regulation of protein K63-linked deubiquitination / ATPase complex / protein-DNA covalent cross-linking repair / deubiquitinase activator activity / positive regulation of oxidative phosphorylation / cytoplasm protein quality control / aggresome assembly / ubiquitin-modified protein reader activity / regulation of protein localization to chromatin / cellular response to misfolded protein / mitotic spindle disassembly / VCP-NPL4-UFD1 AAA ATPase complex / positive regulation of mitochondrial membrane potential / vesicle-fusing ATPase / K48-linked polyubiquitin modification-dependent protein binding / ciliary transition zone / regulation of aerobic respiration / NAD+ metabolic process / retrograde protein transport, ER to cytosol / stress granule disassembly / ubiquitin-specific protease binding / regulation of synapse organization / positive regulation of ATP biosynthetic process / intracellular membrane-bounded organelle / ubiquitin-like protein ligase binding / RHOH GTPase cycle / MHC class I protein binding / autophagosome maturation / negative regulation of hippo signaling / endoplasmic reticulum to Golgi vesicle-mediated transport / HSF1 activation / polyubiquitin modification-dependent protein binding / interstrand cross-link repair / ATP metabolic process / Attachment and Entry / endoplasmic reticulum unfolded protein response / Protein methylation / ERAD pathway / ciliary tip / translesion synthesis / negative regulation of protein localization to chromatin / lipid droplet / viral genome replication / proteasome complex / macroautophagy / negative regulation of smoothened signaling pathway / Josephin domain DUBs / establishment of protein localization / proteasomal protein catabolic process / N-glycan trimming in the ER and Calnexin/Calreticulin cycle / positive regulation of protein-containing complex assembly / ADP binding / Hh mutants are degraded by ERAD / positive regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / Translesion Synthesis by POLH / Hedgehog ligand biogenesis / Defective CFTR causes cystic fibrosis / ABC-family protein mediated transport / autophagy / cytoplasmic stress granule / positive regulation of protein catabolic process / positive regulation of canonical Wnt signaling pathway / Aggrephagy / azurophil granule lumen / Ovarian tumor domain proteases / KEAP1-NFE2L2 pathway / double-strand break repair / positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / cellular response to heat / E3 ubiquitin ligases ubiquitinate target proteins / site of double-strand break / Neddylation / secretory granule lumen / protein phosphatase binding / regulation of apoptotic process / ficolin-1-rich granule lumen / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / Attachment and Entry / ciliary basal body / protein ubiquitination / protein domain specific binding / DNA repair / ubiquitin protein ligase binding / Neutrophil degranulation / DNA damage response / lipid binding / endoplasmic reticulum membrane / perinuclear region of cytoplasm / glutamatergic synapse / endoplasmic reticulum / ATP hydrolysis activity
類似検索 - 分子機能
AAA ATPase, CDC48 family / Cell division protein 48 (CDC48), N-terminal domain / : / CDC48, N-terminal subdomain / Cell division protein 48 (CDC48) N-terminal domain / CDC48, domain 2 / Cell division protein 48 (CDC48), domain 2 / Cell division protein 48 (CDC48) domain 2 / CDC48 domain 2-like superfamily / Aspartate decarboxylase-like domain superfamily ...AAA ATPase, CDC48 family / Cell division protein 48 (CDC48), N-terminal domain / : / CDC48, N-terminal subdomain / Cell division protein 48 (CDC48) N-terminal domain / CDC48, domain 2 / Cell division protein 48 (CDC48), domain 2 / Cell division protein 48 (CDC48) domain 2 / CDC48 domain 2-like superfamily / Aspartate decarboxylase-like domain superfamily / AAA ATPase, AAA+ lid domain / AAA+ lid domain / ATPase, AAA-type, conserved site / AAA-protein family signature. / ATPase family associated with various cellular activities (AAA) / ATPase, AAA-type, core / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
: / ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / Transitional endoplasmic reticulum ATPase
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.46 Å
データ登録者Crawford, J. / Munuganti, R. / Leung, C. / Singh, K. / Gates, E. / Zhu, X. / Bally, M. / Dos Santos, N. / Sharifiaghdam, M. / Nosrati, Z. ...Crawford, J. / Munuganti, R. / Leung, C. / Singh, K. / Gates, E. / Zhu, X. / Bally, M. / Dos Santos, N. / Sharifiaghdam, M. / Nosrati, Z. / Axerio-Cilies, P. / Berezuk, A. / Cholak, S. / Cameron, D. / Subramaniam, S.
資金援助 カナダ, 1件
組織認可番号国
Canada Excellence Research Chair Award カナダ
引用
ジャーナル: IUCrJ / 年: 2026
タイトル: Cryo-EM-guided subtractive optimization of a novel VCP/p97 inhibitor.
著者: Jason Crawford / Ravi Munuganti / Charles Leung / Kriti Singh / Ellen Gates / Xing Zhu / Marcel Bally / Nancy Dos Santos / Maryam Sharifiaghdam / Zeynab Nosrati / Peter Axerio-Cilies / Alison ...著者: Jason Crawford / Ravi Munuganti / Charles Leung / Kriti Singh / Ellen Gates / Xing Zhu / Marcel Bally / Nancy Dos Santos / Maryam Sharifiaghdam / Zeynab Nosrati / Peter Axerio-Cilies / Alison M Berezuk / Spencer Cholak / Alan Merk / Dale R Cameron / Sriram Subramaniam /
要旨: We report the cryo-EM structure-guided discovery of GND-135, a novel small-molecule inhibitor of the VCP/p97 AAA ATPase that demonstrates efficient inhibition of VCP/p97 in biochemical, cellular, and ...We report the cryo-EM structure-guided discovery of GND-135, a novel small-molecule inhibitor of the VCP/p97 AAA ATPase that demonstrates efficient inhibition of VCP/p97 in biochemical, cellular, and pharmacokinetic assays and in a tumor efficacy mouse model of acute myeloid leukemia. Our approach overcomes the liability in the clinical-stage compound CB-5083 where Phase I studies showed off-target activity of CB-5083 for the enzyme PDE6. From the cryo-EM structural analysis of CB-5083 bound to PDE6 and VCP/p97, we identified critical ligand/protein interactions in both proteins and rationally designed a small molecule that retains key interactions necessary for VCP/p97 inhibition while eliminating PDE6 off-target activity. We refer to this approach as `subtractive optimization' because we are leveraging our ability to determine both on-target and off-target cryo-EM structures to guide the medicinal chemistry campaign to enable more targeted compound design. While this strategy is not possible in all cases, the use of cryo-EM to tune on-site binding while eliminating off-target binding could be a generally applicable strategy for informing molecular design and accelerating small-molecule drug discovery.
#1: ジャーナル: Acta Crystallogr D Struct Biol / 年: 2019
タイトル: Macromolecular structure determination using X-rays, neutrons and electrons: recent developments in Phenix.
著者: Dorothee Liebschner / Pavel V Afonine / Matthew L Baker / Gábor Bunkóczi / Vincent B Chen / Tristan I Croll / Bradley Hintze / Li Wei Hung / Swati Jain / Airlie J McCoy / Nigel W Moriarty / ...著者: Dorothee Liebschner / Pavel V Afonine / Matthew L Baker / Gábor Bunkóczi / Vincent B Chen / Tristan I Croll / Bradley Hintze / Li Wei Hung / Swati Jain / Airlie J McCoy / Nigel W Moriarty / Robert D Oeffner / Billy K Poon / Michael G Prisant / Randy J Read / Jane S Richardson / David C Richardson / Massimo D Sammito / Oleg V Sobolev / Duncan H Stockwell / Thomas C Terwilliger / Alexandre G Urzhumtsev / Lizbeth L Videau / Christopher J Williams / Paul D Adams /
要旨: Diffraction (X-ray, neutron and electron) and electron cryo-microscopy are powerful methods to determine three-dimensional macromolecular structures, which are required to understand biological ...Diffraction (X-ray, neutron and electron) and electron cryo-microscopy are powerful methods to determine three-dimensional macromolecular structures, which are required to understand biological processes and to develop new therapeutics against diseases. The overall structure-solution workflow is similar for these techniques, but nuances exist because the properties of the reduced experimental data are different. Software tools for structure determination should therefore be tailored for each method. Phenix is a comprehensive software package for macromolecular structure determination that handles data from any of these techniques. Tasks performed with Phenix include data-quality assessment, map improvement, model building, the validation/rebuilding/refinement cycle and deposition. Each tool caters to the type of experimental data. The design of Phenix emphasizes the automation of procedures, where possible, to minimize repetitive and time-consuming manual tasks, while default parameters are chosen to encourage best practice. A graphical user interface provides access to many command-line features of Phenix and streamlines the transition between programs, project tracking and re-running of previous tasks.
履歴
登録2025年5月5日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02026年5月27日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年5月27日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年5月27日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年5月27日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年5月27日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年5月27日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年5月27日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12026年7月22日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update
改定 1.12026年7月22日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Database references / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / EM metadata / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update

-
構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

-
集合体

登録構造単位
A: Transitional endoplasmic reticulum ATPase
B: Transitional endoplasmic reticulum ATPase
C: Transitional endoplasmic reticulum ATPase
D: Transitional endoplasmic reticulum ATPase
E: Transitional endoplasmic reticulum ATPase
F: Transitional endoplasmic reticulum ATPase
G: Transitional endoplasmic reticulum ATPase
H: Transitional endoplasmic reticulum ATPase
I: Transitional endoplasmic reticulum ATPase
J: Transitional endoplasmic reticulum ATPase
K: Transitional endoplasmic reticulum ATPase
L: Transitional endoplasmic reticulum ATPase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)1,106,11736
ポリマ－1,094,55112
非ポリマー11,56624
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

-
要素

#1: タンパク質
Transitional endoplasmic reticulum ATPase / TER ATPase / 15S Mg(2+)-ATPase p97 subunit / Valosin-containing protein / VCP


分子量: 91212.602 Da / 分子数: 12 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: VCP / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: P55072, vesicle-fusing ATPase
#2: 化合物
ChemComp-ADP / ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE


分子量: 427.201 Da / 分子数: 12 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O10P2 / コメント: ADP, エネルギー貯蔵分子*YM
#3: 化合物
ChemComp-A1CBF / (1P)-1-{4-(benzylamino)-2-methyl-1-[2-(morpholin-4-yl)-2-oxoethyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl}-2-methyl-1H-indole-4-carboxamide


分子量: 536.624 Da / 分子数: 12 / 由来タイプ: 合成 / 式: C31H32N6O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

-
実験情報

-
実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

-
試料調製

構成要素名称: human p97/VCP / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

-
電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 3000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 500 nm
撮影電子線照射量: 40 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)

-
解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.21.2_5419 / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.46 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 104767 / 対称性のタイプ: POINT
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 104.06 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.002752668
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.586971136
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.04397800
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0049336
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d9.397320

+
万見について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る