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万見
- PDB-9n88: PROTAC-induced IRE1 ternary complex -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9n88
タイトルPROTAC-induced IRE1 ternary complex
要素
  • Elongin-B peptide
  • Elongin-C
  • Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1
  • von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
キーワードTRANSFERASE / Complex / degrader
機能・相同性
機能・相同性情報


AIP1-IRE1 complex / Ire1 complex / mRNA splicing, via endonucleolytic cleavage and ligation / IRE1alpha activates chaperones / IRE1-TRAF2-ASK1 complex / insulin metabolic process / positive regulation of endoplasmic reticulum unfolded protein response / 加水分解酵素; エステル加水分解酵素; 5'-リン酸モノエステル産生エンドリボヌクレアーゼ / regulation of cellular response to hypoxia / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT ...AIP1-IRE1 complex / Ire1 complex / mRNA splicing, via endonucleolytic cleavage and ligation / IRE1alpha activates chaperones / IRE1-TRAF2-ASK1 complex / insulin metabolic process / positive regulation of endoplasmic reticulum unfolded protein response / 加水分解酵素; エステル加水分解酵素; 5'-リン酸モノエステル産生エンドリボヌクレアーゼ / regulation of cellular response to hypoxia / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / RHOBTB3 ATPase cycle / platelet-derived growth factor receptor binding / target-directed miRNA degradation / elongin complex / endothelial cell proliferation / Replication of the SARS-CoV-1 genome / transcription elongation factor activity / nuclear inner membrane / IRE1-RACK1-PP2A complex / VCB complex / Cul5-RING ubiquitin ligase complex / ubiquitin-dependent protein catabolic process via the C-end degron rule pathway / Cul2-RING ubiquitin ligase complex / SUMOylation of ubiquitinylation proteins / IRE1-mediated unfolded protein response / mRNA catabolic process / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway / negative regulation of transcription elongation by RNA polymerase II / Pausing and recovery of Tat-mediated HIV elongation / Tat-mediated HIV elongation arrest and recovery / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress / cellular response to vascular endothelial growth factor stimulus / HIV elongation arrest and recovery / Pausing and recovery of HIV elongation / cellular response to unfolded protein / regulation of macroautophagy / negative regulation of signal transduction / Tat-mediated elongation of the HIV-1 transcript / Formation of HIV-1 elongation complex containing HIV-1 Tat / Formation of HIV elongation complex in the absence of HIV Tat / ubiquitin-like ligase-substrate adaptor activity / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / RNA Polymerase II Transcription Elongation / Formation of RNA Pol II elongation complex / endoplasmic reticulum unfolded protein response / negative regulation of TORC1 signaling / RNA endonuclease activity / RNA Polymerase II Pre-transcription Events / ciliary tip / Hsp70 protein binding / response to endoplasmic reticulum stress / positive regulation of RNA splicing / transcription corepressor binding / negative regulation of autophagy / protein serine/threonine kinase binding / TP53 Regulates Transcription of DNA Repair Genes / positive regulation of cell differentiation / transcription initiation at RNA polymerase II promoter / transcription elongation by RNA polymerase II / cellular response to glucose stimulus / Hsp90 protein binding / ADP binding / Vif-mediated degradation of APOBEC3G / Inactivation of CSF3 (G-CSF) signaling / positive regulation of JNK cascade / Evasion by RSV of host interferon responses / Oxygen-dependent proline hydroxylation of Hypoxia-inducible Factor Alpha / Regulation of expression of SLITs and ROBOs / cell morphogenesis / cellular response to hydrogen peroxide / ubiquitin-protein transferase activity / : / transcription corepressor activity / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation / positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / Neddylation / microtubule cytoskeleton / regulation of gene expression / protein-containing complex assembly / Replication of the SARS-CoV-2 genome / cellular response to hypoxia / DNA-binding transcription factor binding / molecular adaptor activity / amyloid fibril formation / ubiquitin-dependent protein catabolic process / protein phosphorylation / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / protein-macromolecule adaptor activity / non-specific serine/threonine protein kinase / protein stabilization / cilium / protein ubiquitination / negative regulation of cell population proliferation / negative regulation of gene expression / protein serine kinase activity / hydrolase activity / protein serine/threonine kinase activity / ubiquitin protein ligase binding / regulation of DNA-templated transcription / regulation of transcription by RNA polymerase II
類似検索 - 分子機能
Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1/2-like / KEN domain / KEN domain superfamily / Ribonuclease 2-5A / KEN domain profile. / domain in protein kinases, N-glycanases and other nuclear proteins / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta/alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain / VHL superfamily ...Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1/2-like / KEN domain / KEN domain superfamily / Ribonuclease 2-5A / KEN domain profile. / domain in protein kinases, N-glycanases and other nuclear proteins / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta/alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain / VHL superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain superfamily / VHL beta domain / VHL box domain / Pyrrolo-quinoline quinone beta-propeller repeat / beta-propeller repeat / Elongin-C / Elongin B / S-phase kinase-associated protein 1-like / SKP1 component, POZ domain / Skp1 family, tetramerisation domain / Found in Skp1 protein family / Quinoprotein alcohol dehydrogenase-like superfamily / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Ubiquitin family / Ubiquitin homologues / Ubiquitin domain profile. / Ubiquitin-like domain / Ubiquitin-like domain superfamily / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1 / von Hippel-Lindau disease tumor suppressor / Elongin-C / Elongin-B
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.6 Å
データ登録者Du, J. / Johnson, M. / Azumaya, C. / Rohou, A. / Hsu, P.L. / Ashkenazi, A.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Other private 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Chemically-induced degradation of the endoplasmic-reticulum stress sensor IRE1 by a VHL-recruiting chimera.
著者: Jin Du / Elisia Villemure / Matthew Johnson / Caleigh Azumaya / Catarina J Gaspar / Scot Marsters / David Lawrence / Scott Foster / Alexis Rohou / Tommy K Cheung / Christopher M Rose / Thomas ...著者: Jin Du / Elisia Villemure / Matthew Johnson / Caleigh Azumaya / Catarina J Gaspar / Scot Marsters / David Lawrence / Scott Foster / Alexis Rohou / Tommy K Cheung / Christopher M Rose / Thomas Garner / Soo Ro / Kevin Clark / Maureen H Beresini / Marie-Gabrielle Braun / Joachim Rudolph / Peter Hsu / Avi Ashkenazi /
要旨: The endoplasmic-reticulum (ER) transmembrane protein IRE1 mitigates ER stress through kinase-endoribonuclease and scaffolding activities. Cancer cells often co-opt IRE1 to facilitate growth. An IRE1- ...The endoplasmic-reticulum (ER) transmembrane protein IRE1 mitigates ER stress through kinase-endoribonuclease and scaffolding activities. Cancer cells often co-opt IRE1 to facilitate growth. An IRE1-RNase inhibitor has entered clinical trials; however, recent work uncovered a significant nonenzymatic IRE1 dependency in cancer. To fully disrupt IRE1, we describe a proteolysis-targeting chimera (G6374) that couples an IRE1-kinase ligand to a compound that binds the ubiquitin Cullin-RING Ligase (CRL) substrate receptor, VHL. G6374 induces a stable, cooperative interaction between IRE1 and VHL, driving K48-linked ubiquitination on two principal lysine residues in the IRE1-kinase domain and inducing proteasomal IRE1 degradation. Cryogenic electron microscopy and mutagenesis studies reveal a 2:2 IRE1:VHL ternary-complex topology and critical interactional features, informing future designs. G6374 blocks growth of IRE1-dependent cancer cells irrespective of their dependency mode, while sparing IRE1-independent cells. We provide a proof-of-concept for VHL-based degradation of an ER-transmembrane protein, advancing strategies to fully disrupt IRE1.
履歴
登録2025年2月7日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年11月5日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年11月5日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年11月5日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年11月5日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年11月5日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年11月5日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年11月5日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12026年4月22日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update
改定 1.12026年4月22日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Database references / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / EM metadata / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1
B: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
E: Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1
F: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
G: Elongin-C
C: Elongin-C
D: Elongin-B peptide
H: Elongin-B peptide
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)151,01710
ポリマ－149,2518
非ポリマー1,7662
水1086
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

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タンパク質 , 3種, 6分子 AEBFGC

#1: タンパク質 Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1 / Endoplasmic reticulum-to-nucleus signaling 1 / Inositol-requiring protein 1 / hIRE1p / Ire1-alpha / IRE1a


分子量: 46329.266 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ERN1, IRE1 / 細胞株 (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: O75460, non-specific serine/threonine protein kinase, 加水分解酵素; エステル加水分解酵素; 5'-リン酸モノエステル産生エンドリボヌクレアーゼ
#2: タンパク質 von Hippel-Lindau disease tumor suppressor / Protein G7 / pVHL


分子量: 17031.412 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: VHL / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: P40337
#3: タンパク質 Elongin-C / EloC / Elongin 15 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit C / SIII p15 / ...EloC / Elongin 15 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit C / SIII p15 / Transcription elongation factor B polypeptide 1


分子量: 10625.190 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ELOC, TCEB1 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: Q15369

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タンパク質・ペプチド , 1種, 2分子 DH

#4: タンパク質・ペプチド Elongin-B peptide / EloB / Elongin 18 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit B / SIII p18 / ...EloB / Elongin 18 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit B / SIII p18 / Transcription elongation factor B polypeptide 2


分子量: 639.723 Da / 分子数: 2 / Fragment: 68-73 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ELOB, TCEB2 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: Q15370

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非ポリマー , 2種, 8分子

#5: 化合物 ChemComp-A1BWF / 3-methyl-N-(5-{4-[(1r,4S)-4-{[7-oxo-8-(propan-2-yl)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino}cyclohexyl]piperazin-1-yl}pentanoyl)-L-valyl-(4R)-4-hydroxy-N-{[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl}-L-prolinamide


分子量: 883.156 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C47H66N10O5S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: IRE1:G6374:VHL:Eloc:Elob / タイプ: COMPLEX
詳細: G6374 is the PROTAC that recruits VHL to IRE1. IRE1 is recombinantly expressed and purified from Sf9 cells, VHL is co-expressed and co-purified with Eloc and Elob in BL21 cells. The complex ...詳細: G6374 is the PROTAC that recruits VHL to IRE1. IRE1 is recombinantly expressed and purified from Sf9 cells, VHL is co-expressed and co-purified with Eloc and Elob in BL21 cells. The complex was formed by adding each component in vitro. Because the EloB density had insufficient quality for de novo modeling, we built only residues 68 to 73 into the structure.
Entity ID: #1-#3 / 由来: RECOMBINANT
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
株: Sf9
緩衝液pH: 7.2
詳細: I used 0.5 mM BS3 for crosslinking the protein complex, then diluted it to 0.05 mM for grid preparation.
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
120 mM4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acidHEPES1
2150 mMsodium chlorideNaCl1
31 mMtris(2-carboxyethyl)phosphineTCEP1
40.005 %cetrimonium bromideCTAB1
試料濃度: 0.15 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES / 詳細: Got monodispersed particles on the grid.
試料支持詳細: The grid was coated with a hydrophilic self-assembled PEG monolayer to improve particle distribution.
グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: UltrAuFoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277.15 K / 詳細: 7 force; 2 s blot time.

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 3500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 600 nm
撮影電子線照射量: 45 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
実像数: 12400

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC4.6粒子像選択
4cryoSPARC4.6CTF補正
9cryoSPARC4.6初期オイラー角割当
10cryoSPARC4.6最終オイラー角割当
12cryoSPARC4.6３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING ONLY
粒子像の選択選択した粒子像数: 5101645
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 2.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 400055 / 対称性のタイプ: POINT
精密化最高解像度: 2.6 Å
立体化学のターゲット値: REAL-SPACE (WEIGHTED MAP SUM AT ATOM CENTERS)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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