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万見
- PDB-9hmn: CryoEM structure of human 20S proteasome in complex with proteaso... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9hmn
タイトルCryoEM structure of human 20S proteasome in complex with proteasome inhibitor Salinosporamid A
要素
  • (Proteasome subunit alpha type- ...) x 7
  • (Proteasome subunit beta type- ...) x 7
キーワードHYDROLASE / Inhibitor / 20S proteasome / Salinosporamid A
機能・相同性
機能・相同性情報


purine ribonucleoside triphosphate binding / Antigen processing: Ub, ATP-independent proteasomal degradation / sperm glycocalyx / Regulation of ornithine decarboxylase (ODC) / Proteasome assembly / perinuclear theca / proteasome core complex / Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / Somitogenesis / myofibril ...purine ribonucleoside triphosphate binding / Antigen processing: Ub, ATP-independent proteasomal degradation / sperm glycocalyx / Regulation of ornithine decarboxylase (ODC) / Proteasome assembly / perinuclear theca / proteasome core complex / Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / Somitogenesis / myofibril / proteasomal ubiquitin-independent protein catabolic process / sperm head-tail coupling apparatus / immune system process / NF-kappaB binding / proteasome endopeptidase complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / threonine-type endopeptidase activity / proteasome assembly / proteasome core complex, alpha-subunit complex / ciliary tip / : / proteasome complex / Regulation of activated PAK-2p34 by proteasome mediated degradation / sarcomere / Autodegradation of Cdh1 by Cdh1:APC/C / APC/C:Cdc20 mediated degradation of Securin / Asymmetric localization of PCP proteins / Ubiquitin-dependent degradation of Cyclin D / SCF-beta-TrCP mediated degradation of Emi1 / NIK-->noncanonical NF-kB signaling / TNFR2 non-canonical NF-kB pathway / AUF1 (hnRNP D0) binds and destabilizes mRNA / sperm end piece / centriole / negative regulation of inflammatory response to antigenic stimulus / P-body / Assembly of the pre-replicative complex / Vpu mediated degradation of CD4 / Cdc20:Phospho-APC/C mediated degradation of Cyclin A / lipopolysaccharide binding / Degradation of DVL / Dectin-1 mediated noncanonical NF-kB signaling / Degradation of CRY and PER proteins / Degradation of AXIN / Hh mutants are degraded by ERAD / Activation of NF-kappaB in B cells / G2/M Checkpoints / Hedgehog ligand biogenesis / Degradation of GLI1 by the proteasome / Defective CFTR causes cystic fibrosis / Autodegradation of the E3 ubiquitin ligase COP1 / Regulation of RUNX3 expression and activity / GSK3B and BTRC:CUL1-mediated-degradation of NFE2L2 / Negative regulation of NOTCH4 signaling / Hedgehog 'on' state / APC/C:Cdh1 mediated degradation of Cdc20 and other APC/C:Cdh1 targeted proteins in late mitosis/early G1 / FBXL7 down-regulates AURKA during mitotic entry and in early mitosis / Vif-mediated degradation of APOBEC3G / Ubiquitin-Mediated Degradation of Phosphorylated Cdc25A / Degradation of GLI2 by the proteasome / GLI3 is processed to GLI3R by the proteasome / MAPK6/MAPK4 signaling / Degradation of CDH1 / Degradation of beta-catenin by the destruction complex / Oxygen-dependent proline hydroxylation of Hypoxia-inducible Factor Alpha / ABC-family protein mediated transport / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / CLEC7A (Dectin-1) signaling / SCF(Skp2)-mediated degradation of p27/p21 / FCERI mediated NF-kB activation / response to virus / Regulation of expression of SLITs and ROBOs / nuclear matrix / Regulation of PTEN stability and activity / Interleukin-1 signaling / Orc1 removal from chromatin / Regulation of RAS by GAPs / Regulation of RUNX2 expression and activity / The role of GTSE1 in G2/M progression after G2 checkpoint / Separation of Sister Chromatids / UCH proteinases / KEAP1-NFE2L2 pathway / Downstream TCR signaling / peptidase activity / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation / sperm principal piece / RUNX1 regulates transcription of genes involved in differentiation of HSCs / ER-Phagosome pathway / Neddylation / regulation of inflammatory response / response to oxidative stress / sperm midpiece / secretory granule lumen / endopeptidase activity / ficolin-1-rich granule lumen / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / Ub-specific processing proteases / cilium / nuclear body
類似検索 - 分子機能
Proteasome subunit alpha 1 / Proteasome beta subunit, C-terminal / Proteasome beta subunits C terminal / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome beta-type subunits signature. / Peptidase T1A, proteasome beta-subunit ...Proteasome subunit alpha 1 / Proteasome beta subunit, C-terminal / Proteasome beta subunits C terminal / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome beta-type subunits signature. / Peptidase T1A, proteasome beta-subunit / Proteasome beta-type subunit, conserved site / Proteasome subunit A N-terminal signature / Proteasome alpha-type subunits signature. / Proteasome alpha-subunit, N-terminal domain / Proteasome subunit A N-terminal signature Add an annotation / Proteasome B-type subunit / Proteasome beta-type subunit profile. / : / Proteasome alpha-type subunit / Proteasome alpha-type subunit profile. / Proteasome subunit / Proteasome, subunit alpha/beta / Nucleophile aminohydrolases, N-terminal
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-SA1 / Proteasome subunit alpha type-7 / Proteasome subunit beta type-1 / Proteasome subunit alpha type-1 / Proteasome subunit alpha type-2 / Proteasome subunit alpha type-3 / Proteasome subunit alpha type-4 / Proteasome subunit alpha type-5 / Proteasome subunit beta type-4 / Proteasome subunit beta type-6 ...Chem-SA1 / Proteasome subunit alpha type-7 / Proteasome subunit beta type-1 / Proteasome subunit alpha type-1 / Proteasome subunit alpha type-2 / Proteasome subunit alpha type-3 / Proteasome subunit alpha type-4 / Proteasome subunit alpha type-5 / Proteasome subunit beta type-4 / Proteasome subunit beta type-6 / Proteasome subunit beta type-5 / Proteasome subunit beta type-3 / Proteasome subunit beta type-2 / Proteasome subunit alpha type-6 / Proteasome subunit beta type-7
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.55 Å
データ登録者Suelzen, H. / Boura, E. / Silhan, J.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用
ジャーナル: Molecules / 年: 2025
タイトル: Structural Insights into Salinosporamide a Mediated Inhibition of the Human 20S Proteasome.
著者: Hagen Sülzen / Pavla Fajtova / Anthony J O'Donoghue / Jan Silhan / Evzen Boura /
要旨: The 20S proteasome, a critical component of the ubiquitin-proteasome system, plays a central role in regulating protein degradation in eukaryotic cells. Marizomib (MZB), also known as salinosporamide ...The 20S proteasome, a critical component of the ubiquitin-proteasome system, plays a central role in regulating protein degradation in eukaryotic cells. Marizomib (MZB), also known as salinosporamide A, is a natural γ-lactam-β-lactone compound derived from and is a potent 20S proteasome covalent inhibitor with demonstrated anticancer properties. Its broad-spectrum inhibition of all three proteasome subunits and its ability to cross the blood-brain barrier has made it a promising therapeutic candidate for glioblastoma. In addition to this, MZB also demonstrates significant inhibition against the 20S proteasome of (20S), a protozoan parasite, suggesting its potential for parasitic treatments. Here, we present the cryo-EM structure of the human 20S proteasome in complex with MZB at 2.55 Å resolution. This structure reveals the binding mode of MZB to all six catalytic subunits within the two β-rings of the 20S proteasome, providing a detailed molecular understanding of its irreversible inhibitory mechanism. These findings enhance the therapeutic potential of MZB for both cancer and parasitic diseases at the molecular level and highlight marine-derived natural products in targeting the proteasome for therapeutic applications.
#1: ジャーナル: bioRxiv / 年: 2025
タイトル: Structural insights into Salinosporamide A mediated inhibition of the human 20S proteasome.
著者: Hagen Sülzen / Pavla Fajtova / Anthony J O'Donoghue / Evzen Boura / Jan Silhan /
要旨: The 20S proteasome, a critical component of the ubiquitin-proteasome system, plays a central role in regulating protein degradation in eukaryotic cells. Marizomib (MZB), a natural γ-lactam-β- ...The 20S proteasome, a critical component of the ubiquitin-proteasome system, plays a central role in regulating protein degradation in eukaryotic cells. Marizomib (MZB), a natural γ-lactam-β-lactone compound derived from , is a potent 20S proteasome covalent inhibitor with demonstrated anticancer properties. Its broad-spectrum inhibition of all three proteasome subunits and ability to cross the blood-brain barrier has made it a promising therapeutic candidate for glioblastoma. Here, we present the cryo-EM structure of the human 20S proteasome in complex with MZB at 2.55 Å resolution. This structure reveals the binding mode of MZB to all six catalytic subunits within the two β-rings of the 20S proteasome, providing a detailed molecular understanding of its irreversible inhibitory mechanism. These findings explain the therapeutic potential of MZB at the molecular level and highlight marine-derived natural products in targeting the proteasome for anticancer treatment.
履歴
登録2024年12月9日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02025年3月5日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: Additional map / Part number: 1 / Data content type: Additional map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: Mask / Part number: 1 / Data content type: Mask / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年7月2日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin / Item: _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Proteasome subunit alpha type-6
B: Proteasome subunit alpha type-2
C: Proteasome subunit alpha type-4
E: Proteasome subunit alpha type-5
F: Proteasome subunit alpha type-1
G: Proteasome subunit alpha type-3
J: Proteasome subunit beta type-3
K: Proteasome subunit beta type-2
M: Proteasome subunit beta type-1
N: Proteasome subunit beta type-4
D: Proteasome subunit alpha type-7
H: Proteasome subunit beta type-6
I: Proteasome subunit beta type-7
L: Proteasome subunit beta type-5
O: Proteasome subunit alpha type-6
P: Proteasome subunit alpha type-2
Q: Proteasome subunit alpha type-4
R: Proteasome subunit alpha type-5
S: Proteasome subunit alpha type-1
T: Proteasome subunit alpha type-3
U: Proteasome subunit beta type-3
V: Proteasome subunit beta type-2
W: Proteasome subunit beta type-1
X: Proteasome subunit beta type-4
Y: Proteasome subunit alpha type-7
Z: Proteasome subunit beta type-6
a: Proteasome subunit beta type-7
b: Proteasome subunit beta type-5
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)718,64034
ポリマ－716,96428
非ポリマー1,6766
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

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Proteasome subunit alpha type- ... , 7種, 14分子 AOBPCQERFSGTDY

#1: タンパク質 Proteasome subunit alpha type-6 / 27 kDa prosomal protein / p27K / Macropain iota chain / Multicatalytic endopeptidase complex iota ...27 kDa prosomal protein / p27K / Macropain iota chain / Multicatalytic endopeptidase complex iota chain / Proteasome iota chain


分子量: 27432.459 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P60900
#2: タンパク質 Proteasome subunit alpha type-2 / Macropain subunit C3 / Multicatalytic endopeptidase complex subunit C3 / Proteasome component C3


分子量: 25796.338 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P25787
#3: タンパク質 Proteasome subunit alpha type-4 / Macropain subunit C9 / Multicatalytic endopeptidase complex subunit C9 / Proteasome component C9 / ...Macropain subunit C9 / Multicatalytic endopeptidase complex subunit C9 / Proteasome component C9 / Proteasome subunit L


分子量: 29525.842 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P25789, proteasome endopeptidase complex
#4: タンパク質 Proteasome subunit alpha type-5 / Macropain zeta chain / Multicatalytic endopeptidase complex zeta chain / Proteasome zeta chain


分子量: 26435.977 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P28066, proteasome endopeptidase complex
#5: タンパク質 Proteasome subunit alpha type-1 / 30 kDa prosomal protein / PROS-30 / Macropain subunit C2 / Multicatalytic endopeptidase complex ...30 kDa prosomal protein / PROS-30 / Macropain subunit C2 / Multicatalytic endopeptidase complex subunit C2 / Proteasome component C2 / Proteasome nu chain


分子量: 29595.627 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P25786
#6: タンパク質 Proteasome subunit alpha type-3 / Macropain subunit C8 / Multicatalytic endopeptidase complex subunit C8 / Proteasome component C8


分子量: 28338.057 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P25788
#11: タンパク質 Proteasome subunit alpha type-7 / Proteasome subunit RC6-1 / Proteasome subunit XAPC7


分子量: 27929.891 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: O14818

-
Proteasome subunit beta type- ... , 7種, 14分子 JUKVMWNXHZIaLb

#7: タンパク質 Proteasome subunit beta type-3 / Proteasome chain 13 / Proteasome component C10-II / Proteasome theta chain


分子量: 22841.701 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P49720, proteasome endopeptidase complex
#8: タンパク質 Proteasome subunit beta type-2 / Macropain subunit C7-I / Multicatalytic endopeptidase complex subunit C7-I / Proteasome component C7-I


分子量: 22864.277 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P49721, proteasome endopeptidase complex
#9: タンパク質 Proteasome subunit beta type-1 / Macropain subunit C5 / Multicatalytic endopeptidase complex subunit C5 / Proteasome component C5 / ...Macropain subunit C5 / Multicatalytic endopeptidase complex subunit C5 / Proteasome component C5 / Proteasome gamma chain


分子量: 23578.986 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P20618, proteasome endopeptidase complex
#10: タンパク質 Proteasome subunit beta type-4 / 26 kDa prosomal protein / PROS-26 / Macropain beta chain / Multicatalytic endopeptidase complex ...26 kDa prosomal protein / PROS-26 / Macropain beta chain / Multicatalytic endopeptidase complex beta chain / Proteasome beta chain / Proteasome chain 3 / HsN3


分子量: 24414.740 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P28070, proteasome endopeptidase complex
#12: タンパク質 Proteasome subunit beta type-6 / Macropain delta chain / Multicatalytic endopeptidase complex delta chain / Proteasome delta chain / ...Macropain delta chain / Multicatalytic endopeptidase complex delta chain / Proteasome delta chain / Proteasome subunit Y


分子量: 21921.836 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P28072, proteasome endopeptidase complex
#13: タンパク質 Proteasome subunit beta type-7 / Macropain chain Z / Multicatalytic endopeptidase complex chain Z / Proteasome subunit Z


分子量: 25321.980 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q99436, proteasome endopeptidase complex
#14: タンパク質 Proteasome subunit beta type-5 / Macropain epsilon chain / Multicatalytic endopeptidase complex epsilon chain / Proteasome chain 6 / ...Macropain epsilon chain / Multicatalytic endopeptidase complex epsilon chain / Proteasome chain 6 / Proteasome epsilon chain / Proteasome subunit MB1 / Proteasome subunit X


分子量: 22484.369 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P28074, proteasome endopeptidase complex

-
非ポリマー , 1種, 6分子

#15: 化合物
ChemComp-SA1 / (3AR,6R,6AS)-6-((S)-((S)-CYCLOHEX-2-ENYL)(HYDROXY)METHYL)-6A-METHYL-4-OXO-HEXAHYDRO-2H-FURO[3,2-C]PYRROLE-6-CARBALDEHYDE / Salinosporamide A, bound form


分子量: 279.332 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C15H21NO4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Human 20S proteasome in complex with proteasome inhibitor Salinosporamid A
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#11 / 由来: NATURAL
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277.15 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm / Cs: 2.7 mm
撮影電子線照射量: 60 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ詳細
4cryoSPARC4.3+CTF補正Patch CTF correction
10cryoSPARC4.3+初期オイラー角割当
11cryoSPARC4.3+最終オイラー角割当
13cryoSPARC4.3+３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 2.55 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 209737 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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