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- PDB-9hlb: TRPML1 in complex with compound 10 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9hlb
タイトルTRPML1 in complex with compound 10
要素Mucolipin-1
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Ion channel
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of lysosome organization / calcium ion export / intracellularly phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate-gated monatomic cation channel activity / phagosome maturation / NAADP-sensitive calcium-release channel activity / iron ion transmembrane transporter activity / iron ion transmembrane transport / Transferrin endocytosis and recycling / cellular response to pH / monoatomic anion channel activity ...positive regulation of lysosome organization / calcium ion export / intracellularly phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate-gated monatomic cation channel activity / phagosome maturation / NAADP-sensitive calcium-release channel activity / iron ion transmembrane transporter activity / iron ion transmembrane transport / Transferrin endocytosis and recycling / cellular response to pH / monoatomic anion channel activity / intracellular zinc ion homeostasis / ligand-gated calcium channel activity / TRP channels / sodium channel activity / intracellular vesicle / autophagosome maturation / monoatomic cation transport / potassium channel activity / monoatomic cation channel activity / phagocytic cup / release of sequestered calcium ion into cytosol / cellular response to calcium ion / transferrin transport / calcium ion transmembrane transport / calcium channel activity / phagocytic vesicle membrane / late endosome / late endosome membrane / protein homotetramerization / adaptive immune response / lysosome / signaling receptor complex / endosome membrane / lysosomal membrane / lipid binding / Golgi apparatus / nucleoplasm / membrane / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
: / Mucolipin / : / Mucolipin, extracytosolic domain / Polycystin cation channel, PKD1/PKD2 / Polycystin cation channel
類似検索 - ドメイン・相同性
: / DECANE / DODECANE / Chem-EUJ / HEXANE / N-OCTANE / HEXADECANE / Mucolipin-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.1 Å
データ登録者Reeks, J. / Mahajan, P. / Clark, M. / Cowan, S.R. / Di Daniel, E. / Earl, C.P. / Fisher, S. / Holvey, R.S. / Jackson, S.M. / Lloyd-Evans, E. ...Reeks, J. / Mahajan, P. / Clark, M. / Cowan, S.R. / Di Daniel, E. / Earl, C.P. / Fisher, S. / Holvey, R.S. / Jackson, S.M. / Lloyd-Evans, E. / Morgillo, C.M. / Mortenson, P.N. / O'Reilly, M. / Richardson, C.J. / Schopf, P. / Tams, D.M. / Waller-Evans, H. / Ward, S.E. / Whibley, S. / Williams, P.A. / Johnson, C.N.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Structure / 年: 2025
タイトル: High throughput cryo-EM provides structural understanding for modulators of the lysosomal ion channel TRPML1.
著者: Judith Reeks / Pravin Mahajan / Mellissa Clark / Suzanna R Cowan / Elena Di Daniel / Christopher P Earl / Samantha Fisher / Rhian S Holvey / Scott M Jackson / Emyr Lloyd-Evans / Carmine M ...著者: Judith Reeks / Pravin Mahajan / Mellissa Clark / Suzanna R Cowan / Elena Di Daniel / Christopher P Earl / Samantha Fisher / Rhian S Holvey / Scott M Jackson / Emyr Lloyd-Evans / Carmine M Morgillo / Paul N Mortenson / Marc O'Reilly / Caroline J Richardson / Patrick Schöpf / Daniel M Tams / Helen Waller-Evans / Simon E Ward / Stuart Whibley / Pamela A Williams / Christopher N Johnson /
要旨: Access to high-resolution structural data for protein-ligand complexes is a prerequisite for structure-based medicinal chemistry, where the ability to iterate cycles of design-structure-redesign is ...Access to high-resolution structural data for protein-ligand complexes is a prerequisite for structure-based medicinal chemistry, where the ability to iterate cycles of design-structure-redesign is highly desirable. For proteins refractory to X-ray crystallography, such as integral membrane proteins, enablement of high throughput structure determination by cryoelectron microscopy (cryo-EM) has the potential to be transformational for structure-based design. We have applied such an approach to the lysosomal ion channel transient receptor potential mucolipin 1 (TRPML1) in complex with ten chemically diverse modulators, both agonists and antagonists. The resulting depth of high-resolution structural data generated provides important insights into protein-ligand structure-function relationships, including mechanistic understanding of ligand-induced channel pore opening and closing. Moreover, the knowledge gained has the potential to support iterative design cycles toward improved modulators of this important biological target.
履歴
登録2024年12月4日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02025年6月4日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年6月4日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年6月4日Data content type: Additional map / Part number: 1 / Data content type: Additional map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年6月4日Data content type: Additional map / Part number: 2 / Data content type: Additional map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年6月4日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02025年6月4日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年6月4日Data content type: Mask / Part number: 1 / Data content type: Mask / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年6月4日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年12月17日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _em_admin.last_update
改定 1.12025年12月17日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Database references / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / EM metadata / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mucolipin-1
C: Mucolipin-1
B: Mucolipin-1
D: Mucolipin-1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)293,57452
ポリマ－282,0744
非ポリマー11,50048
水5,332296
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 / 糖 , 2種, 8分子 ACBD

#1: タンパク質
Mucolipin-1 / ML1 / MG-2 / Mucolipidin / Transient receptor potential channel mucolipin 1 / TRPML1


分子量: 70518.469 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MCOLN1, ML4, TRPML1, MSTP080 / プラスミド: pACEMam2 / 細胞株 (発現宿主): Exi293F / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q9GZU1
#2: 多糖
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 424.401 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成
記述子タイププログラム
DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-Glycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{}}}LINUCSPDB-CARE

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非ポリマー , 8種, 340分子

#3: 化合物
ChemComp-HEX / HEXANE


分子量: 86.175 Da / 分子数: 8 / 由来タイプ: 合成 / 式: C6H14
#4: 化合物
ChemComp-D12 / DODECANE


分子量: 170.335 Da / 分子数: 12 / 由来タイプ: 合成 / 式: C12H26
#5: 化合物
ChemComp-OCT / N-OCTANE


分子量: 114.229 Da / 分子数: 8 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H18
#6: 化合物
ChemComp-EUJ / (2R)-3-{[(S)-hydroxy{[(1S,2R,3R,4S,5S,6R)-2,4,6-trihydroxy-3,5-bis(phosphonooxy)cyclohexyl]oxy}phosphoryl]oxy}propane-1,2-diyl dioctanoate


分子量: 746.566 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H49O19P3
#7: 化合物
ChemComp-R16 / HEXADECANE


分子量: 226.441 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C16H34
#8: 化合物
ChemComp-D10 / DECANE


分子量: 142.282 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H22
#9: 化合物
ChemComp-A1IV4 / N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]benzenesulfonamide


分子量: 423.528 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H25N3O3S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#10: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 296 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Mucolipin-1 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.281 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 株: Expi293F / プラスミド: pACEMam2
緩衝液pH: 7
緩衝液成分
ID濃度名称Buffer-ID
120 mMHEPES1
2150 mMSodium chloride1
30.0052 %GDN1
試料濃度: 5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: UltrAuFoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 120000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 50 µm
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 39.08 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ詳細
2EPU3.8画像取得
4CTFFIND4CTF補正For initial estimation
5cryoSPARC4CTF補正For CTF refinement
8PHENIX2.8.1モデルフィッティングPhaser
10cryoSPARC4初期オイラー角割当
11cryoSPARC4最終オイラー角割当
13cryoSPARC4３次元再構成
14PHENIX1.21rc1-5101モデル精密化phenix.real_space_refine
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C4 (4回回転対称)
3次元再構成解像度: 2.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 398353 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築B value: 62 / 空間: REAL
原子モデル構築詳細: In house structure / Source name: Other / タイプ: experimental model

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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