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- PDB-9hjd: Cryo-EM structure of domperidone-bound human SLC19A3 in inward-op... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9hjd
タイトルCryo-EM structure of domperidone-bound human SLC19A3 in inward-open state
要素
  • Nb3.3
  • Thiamine transporter 2
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Thiamine transporter / drug interaction / thiamine deficiency
機能・相同性
機能・相同性情報


pyridoxine transport / thiamine-containing compound metabolic process / Vitamin B1 (thiamin) metabolism / thiamine transmembrane transport / thiamine transmembrane transporter activity / thiamine transport / thiamine diphosphate biosynthetic process / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Thiamine transporter 2 / Reduced folate carrier / Reduced folate carrier / MFS transporter superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Thiamine transporter 2
類似検索 - 構成要素
生物種Lama glama (ラマ)
Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.35 Å
データ登録者Gabriel, F. / Loew, C.
資金援助1件
組織認可番号国
Other government
引用ジャーナル: Br J Pharmacol / 年: 2025
タイトル: Structure-based discovery of thiamine uptake inhibitors.
著者: Florian Gabriel / Björn Windshügel / Christian Löw /
要旨: BACKGROUND AND PURPOSE: Thiamine (vitamin B) is an essential coenzyme and catalyses various reactions in central metabolic pathways. Since mammals have lost the ability to synthesise thiamine de ...BACKGROUND AND PURPOSE: Thiamine (vitamin B) is an essential coenzyme and catalyses various reactions in central metabolic pathways. Since mammals have lost the ability to synthesise thiamine de novo, this micronutrient has to be imported via the high affinity solute carriers SLC19A2 and A3 across the plasma membrane. Perturbations of these transport systems have severe effects on human health. Recent structural work on SLC19A2 and A3 have provided molecular insights into substrate and drug recognition and conformational changes during transport. Based on the analysis of the available SLC19A3 structures, we hypothesise that the binding site is rather promiscuous, allowing different small molecules to interact and potentially inhibit this transporter.
EXPERIMENTAL APPROACH: We employed a computational approach, by which 538 approved and investigational drugs were docked into an ensemble of SLC19A3 cryo-EM structures, followed by experimental ...EXPERIMENTAL APPROACH: We employed a computational approach, by which 538 approved and investigational drugs were docked into an ensemble of SLC19A3 cryo-EM structures, followed by experimental binding studies, transport inhibition assays, and structural validation.
KEY RESULTS: Eight novel compounds were identified that bind and inhibit SLC19A3. To visualise such a new drug interaction, we determined the cryo-EM structure of SLC19A3 bound to domperidone, a ...KEY RESULTS: Eight novel compounds were identified that bind and inhibit SLC19A3. To visualise such a new drug interaction, we determined the cryo-EM structure of SLC19A3 bound to domperidone, a dopamine D receptor antagonist used for the treatment of nausea and gastrointestinal disorders. Our computational work together with biochemical and cellular transport assays expands the understanding of SLC19A3-drug interactions, highlights the power of virtual screening approaches using structural ensembles, and provides a three-dimensional pharmacophore model for SLC19A3 inhibitors.
CONCLUSION AND IMPLICATIONS: These findings offer a basis for addressing drug-induced thiamine deficiencies and pre approach can be used to optimise pharmacological strategies involving SLC19A3- ...CONCLUSION AND IMPLICATIONS: These findings offer a basis for addressing drug-induced thiamine deficiencies and pre approach can be used to optimise pharmacological strategies involving SLC19A3-interacting compounds in the future.
履歴
登録2024年11月28日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02025年7月30日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年7月30日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年7月30日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年7月30日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年7月30日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年7月30日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年7月30日Data content type: Mask / Part number: 1 / Data content type: Mask / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年7月30日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年10月22日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name / _em_admin.last_update
改定 1.22025年12月3日Group: Data collection / Derived calculations / Structure summary
カテゴリ: chem_comp / em_admin ...chem_comp / em_admin / entity / pdbx_entity_nonpoly
Item: _chem_comp.name / _chem_comp.pdbx_synonyms ..._chem_comp.name / _chem_comp.pdbx_synonyms / _em_admin.last_update / _entity.pdbx_description / _pdbx_entity_nonpoly.name
改定 1.12025年12月3日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Experimental summary / Structure summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / entity
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
Item: _chem_comp.name / _chem_comp.pdbx_synonyms ..._chem_comp.name / _chem_comp.pdbx_synonyms / _em_admin.last_update / _entity.pdbx_description

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
B: Nb3.3
A: Thiamine transporter 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)75,5414
ポリマ－74,8932
非ポリマー6472
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: 抗体 Nb3.3


分子量: 15205.778 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Lama glama (ラマ) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#2: タンパク質 Thiamine transporter 2 / ThTr-2 / ThTr2 / Solute carrier family 19 member 3


分子量: 59687.609 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SLC19A3 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q9BZV2
#3: 化合物 ChemComp-A1IVJ / Domperidone / 6-chloranyl-3-[1-[3-(2-oxidanylidene-3~{H}-benzimidazol-1-yl)propyl]piperidin-4-yl]-1~{H}-benzimidazol-2-one


分子量: 425.911 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H24ClN5O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 糖 ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: hSLC19A3:Nb3.3:domperidone / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Escherichia coli (大腸菌)
緩衝液pH: 7.4
詳細: 20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 0.002% LMNG, 0.0002% CHS, 0.25 mM domperidone
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE-PROPANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1700 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 500 nm
撮影電子線照射量: 60 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING ONLY
3次元再構成解像度: 3.35 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 427625 / 対称性のタイプ: POINT
精密化解像度: 3.35→3.35 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.473 / WRfactor Rwork: 0.521 / Average fsc free: 0 / Average fsc overall: 0.5236 / Average fsc work: 0.5236 / ESU R: 0.086 / 詳細: Hydrogens have been added in their riding positions
Rfactor反射数%反射
Rwork0.5212 1725401 -
all0.521 --
Rfree--0 %
obs--100 %
溶媒の処理溶媒モデル: NONE
原子変位パラメータBiso mean: 39.364 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
ELECTRON MICROSCOPYr_bond_refined_d0.0090.0124190
ELECTRON MICROSCOPYr_bond_other_d0.0020.0163931
ELECTRON MICROSCOPYr_angle_refined_deg1.4221.7935719
ELECTRON MICROSCOPYr_angle_other_deg0.7711.7018969
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_1_deg4.8555504
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_2_deg0.925518
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_3_deg15.29410632
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_6_deg17.34810171
ELECTRON MICROSCOPYr_chiral_restr0.0540.2646
ELECTRON MICROSCOPYr_gen_planes_refined0.0070.024881
ELECTRON MICROSCOPYr_gen_planes_other0.0110.021073
ELECTRON MICROSCOPYr_nbd_refined0.2340.21161
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_nbd_other0.2220.23877
ELECTRON MICROSCOPYr_nbtor_refined0.2130.22222
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_nbtor_other0.0860.22248
ELECTRON MICROSCOPYr_xyhbond_nbd_refined0.1690.265
ELECTRON MICROSCOPYr_mcbond_it042025
ELECTRON MICROSCOPYr_mcbond_other042025
ELECTRON MICROSCOPYr_mcangle_it07.1732526
ELECTRON MICROSCOPYr_mcangle_other07.1732527
ELECTRON MICROSCOPYr_scbond_it042165
ELECTRON MICROSCOPYr_scbond_other042166
ELECTRON MICROSCOPYr_scangle_it07.3653193
ELECTRON MICROSCOPYr_scangle_other07.3653194
ELECTRON MICROSCOPYr_lrange_it047.59217131
ELECTRON MICROSCOPYr_lrange_other047.59117132
LS精密化 シェル

Refine-ID: ELECTRON MICROSCOPY / Num. reflection Rfree: _ / Total num. of bins used: 20 / % reflection obs: 100 %

解像度 (Å)Rfactor RworkNum. reflection RworkRfactor allNum. reflection allFsc workWRfactor Rwork
3.4-3.4880.7031279960.7031279960.180.703
3.488-3.5840.6351245250.6351245250.2510.635
3.584-3.6880.5831202720.5831202720.3290.583
3.688-3.8010.5351178290.5351178290.3980.535
3.801-3.9260.4981139660.4981139660.4740.498
3.926-4.0640.4841102450.4841102450.5550.484
4.064-4.2170.4871067090.4871067090.630.487
4.217-4.3890.4911020530.4911020530.6810.491
4.389-4.5840.49978490.49978490.7020.49
4.584-4.8080.492942230.492942230.7070.492
4.808-5.0680.486892760.486892760.6870.486
5.068-5.3760.475840230.475840230.6390.475
5.376-5.7470.474794840.474794840.5550.474
5.747-6.2070.49737820.49737820.4920.49
6.207-6.7990.509677570.509677570.5010.509
6.799-7.6010.507612990.507612990.5860.507
7.601-8.7760.513541750.513541750.6830.513
8.776-10.7460.533457350.533457350.7630.533
10.746-15.1890.687352430.687352430.7890.687
15.189-318.720.837193200.837193200.5590.837

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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