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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8w0r | ||||||
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タイトル | Human EBP complexed with compound 1 | ||||||
要素 | 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase | ||||||
キーワード | ISOMERASE/INHIBITOR / Emopamil-Binding Protein Isomerization Protein structure complex / STRUCTURAL PROTEIN / ISOMERASE-INHIBITOR complex | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 cholestenol Delta-isomerase / C-8 sterol isomerase activity / cholesterol biosynthetic process via desmosterol / cholesterol biosynthetic process via lathosterol / cholestenol delta-isomerase activity / Cholesterol biosynthesis via desmosterol / Cholesterol biosynthesis via lathosterol / steroid delta-isomerase activity / ossification involved in bone maturation / cholesterol biosynthetic process ...cholestenol Delta-isomerase / C-8 sterol isomerase activity / cholesterol biosynthetic process via desmosterol / cholesterol biosynthetic process via lathosterol / cholestenol delta-isomerase activity / Cholesterol biosynthesis via desmosterol / Cholesterol biosynthesis via lathosterol / steroid delta-isomerase activity / ossification involved in bone maturation / cholesterol biosynthetic process / hemopoiesis / cholesterol metabolic process / nuclear envelope / cytoplasmic vesicle / nuclear membrane / endoplasmic reticulum membrane / endoplasmic reticulum / identical protein binding 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | ||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.8 Å | ||||||
データ登録者 | Sun, D. / Masureel, M. | ||||||
資金援助 | 1件
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引用 | ジャーナル: J Med Chem / 年: 2024 タイトル: Discovery and Optimization of Selective Brain-Penetrant EBP Inhibitors that Enhance Oligodendrocyte Formation. 著者: Ruth Dorel / Dawei Sun / Nicholas Carruthers / Georgette M Castanedo / Peter M-U Ung / Daniel C Factor / Tianbo Li / Hannah Baumann / Danielle Janota / Jodie Pang / Laurent Salphati / Robert ...著者: Ruth Dorel / Dawei Sun / Nicholas Carruthers / Georgette M Castanedo / Peter M-U Ung / Daniel C Factor / Tianbo Li / Hannah Baumann / Danielle Janota / Jodie Pang / Laurent Salphati / Robert Meklemburg / Allison J Korman / Halie E Harper / Samantha Stubblefield / Jian Payandeh / Daniel McHugh / Bradley T Lang / Paul J Tesar / Edward Dere / Matthieu Masureel / Drew J Adams / Matthew Volgraf / Marie-Gabrielle Braun / 要旨: The inhibition of emopamil binding protein (EBP), a sterol isomerase within the cholesterol biosynthesis pathway, promotes oligodendrocyte formation, which has been proposed as a potential ...The inhibition of emopamil binding protein (EBP), a sterol isomerase within the cholesterol biosynthesis pathway, promotes oligodendrocyte formation, which has been proposed as a potential therapeutic approach for treating multiple sclerosis. Herein, we describe the discovery and optimization of brain-penetrant, orally bioavailable inhibitors of EBP. A structure-based drug design approach from literature compound led to the discovery of a hydantoin-based scaffold, which provided balanced physicochemical properties and potency and an improved safety profile. The long half-lives of early hydantoin-based EBP inhibitors in rodents prompted an unconventional optimization strategy, focused on increasing metabolic turnover while maintaining potency and a brain-penetrant profile. The resulting EBP inhibitor demonstrated strong target engagement in the brain, as illustrated by the accumulation of EBP substrate zymostenol after repeated dosing. Furthermore, compound enhanced the formation of oligodendrocytes in human cortical organoids, providing additional support for our therapeutic hypothesis. | ||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8w0r.cif.gz | 116.6 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8w0r.ent.gz | 表示 | PDB形式 | |
PDBx/mmJSON形式 | 8w0r.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 8w0r_validation.pdf.gz | 1.3 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 8w0r_full_validation.pdf.gz | 1.3 MB | 表示 | |
XML形式データ | 8w0r_validation.xml.gz | 26.5 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 8w0r_validation.cif.gz | 35.9 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/w0/8w0r ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/w0/8w0r | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 43712MC 8w0sC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
#1: タンパク質 | 分子量: 27421.871 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EBP / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q15125, cholestenol Delta-isomerase #2: 化合物 | 分子量: 382.420 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H25F3N2O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION 研究の焦点であるリガンドがあるか | Y | |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: EBP complexed with compound 1 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
由来(組換発現) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
緩衝液 | pH: 7.5 |
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 1800 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 800 nm |
撮影 | 電子線照射量: 64.009 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) |
-解析
CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION |
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3次元再構成 | 解像度: 2.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 146883 / 対称性のタイプ: POINT |