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- PDB-8vby: Structure of the human dopamine transporter in complex with beta-... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8vby
タイトルStructure of the human dopamine transporter in complex with beta-CFT, MRS7292 and divalent zinc
要素Sodium-dependent dopamine transporter
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Transport / Membrane / Inhibitor
機能・相同性
機能・相同性情報


Defective SLC6A3 causes Parkinsonism-dystonia infantile (PKDYS) / Defective SLC6A3 causes Parkinsonism-dystonia infantile (PKDYS) / Dopamine clearance from the synaptic cleft / amine binding / adenohypophysis development / dopamine uptake / hyaloid vascular plexus regression / dopamine binding / norepinephrine:sodium symporter activity / dopamine:sodium symporter activity ...Defective SLC6A3 causes Parkinsonism-dystonia infantile (PKDYS) / Defective SLC6A3 causes Parkinsonism-dystonia infantile (PKDYS) / Dopamine clearance from the synaptic cleft / amine binding / adenohypophysis development / dopamine uptake / hyaloid vascular plexus regression / dopamine binding / norepinephrine:sodium symporter activity / dopamine:sodium symporter activity / norepinephrine transport / regulation of dopamine metabolic process / neurotransmitter transmembrane transporter activity / dopamine transport / dopaminergic synapse / flotillin complex / dopamine catabolic process / monoamine transmembrane transporter activity / monoamine transport / Na+/Cl- dependent neurotransmitter transporters / positive regulation of multicellular organism growth / response to iron ion / neurotransmitter transport / dopamine biosynthetic process / amino acid transport / heterocyclic compound binding / dopamine uptake involved in synaptic transmission / neuronal cell body membrane / sodium ion transmembrane transport / prepulse inhibition / axon terminus / response to cAMP / lactation / protein phosphatase 2A binding / response to cocaine / cognition / locomotory behavior / response to nicotine / sensory perception of smell / presynaptic membrane / protease binding / postsynaptic membrane / response to ethanol / neuron projection / response to xenobiotic stimulus / membrane raft / axon / signaling receptor binding / neuronal cell body / protein-containing complex binding / cell surface / membrane / metal ion binding / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Sodium:neurotransmitter symporter, dopamine / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 2. / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 1. / Sodium:neurotransmitter symporter / Sodium:neurotransmitter symporter superfamily / Sodium:neurotransmitter symporter family / Sodium:neurotransmitter symporter family profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-42L / : / DECANE / DODECANE / HEPTANE / PENTANE / PENTADECANE / N-OCTANE / CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / Sodium-dependent dopamine transporter
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.19 Å
データ登録者Srivastava, D.K. / Gouaux, E.
資金援助 米国, 2件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of Mental Health (NIH/NIMH)5R01MH070039 米国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2024
タイトル: Structure of the human dopamine transporter and mechanisms of inhibition.
著者: Dushyant Kumar Srivastava / Vikas Navratna / Dilip K Tosh / Audrey Chinn / Md Fulbabu Sk / Emad Tajkhorshid / Kenneth A Jacobson / Eric Gouaux /
要旨: The neurotransmitter dopamine has central roles in mood, appetite, arousal and movement. Despite its importance in brain physiology and function, and as a target for illicit and therapeutic drugs, ...The neurotransmitter dopamine has central roles in mood, appetite, arousal and movement. Despite its importance in brain physiology and function, and as a target for illicit and therapeutic drugs, the human dopamine transporter (hDAT) and mechanisms by which it is inhibited by small molecules and Zn are without a high-resolution structural context. Here we determine the structure of hDAT in a tripartite complex with the competitive inhibitor and cocaine analogue, (-)-2-β-carbomethoxy-3-β-(4-fluorophenyl)tropane (β-CFT), the non-competitive inhibitor MRS7292 and Zn (ref. ). We show how β-CFT occupies the central site, approximately halfway across the membrane, stabilizing the transporter in an outward-open conformation. MRS7292 binds to a structurally uncharacterized allosteric site, adjacent to the extracellular vestibule, sequestered underneath the extracellular loop 4 (EL4) and adjacent to transmembrane helix 1b (TM1b), acting as a wedge, precluding movement of TM1b and closure of the extracellular gate. A Zn ion further stabilizes the outward-facing conformation by coupling EL4 to EL2, TM7 and TM8, thus providing specific insights into how Zn restrains the movement of EL4 relative to EL2 and inhibits transport activity.
履歴
登録2023年12月12日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年8月7日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年8月14日Group: Data collection / Structure summary / カテゴリ: em_admin / struct
Item: _em_admin.last_update / _em_admin.title / _struct.title
改定 1.22024年8月21日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID / _em_admin.last_update
改定 1.32024年8月28日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID / _em_admin.last_update
改定 1.42024年9月4日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Sodium-dependent dopamine transporter
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)70,28642
ポリマ－63,3851
非ポリマー6,90241
水18010
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

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タンパク質 / 糖 , 2種, 2分子 A

#1: タンパク質 Sodium-dependent dopamine transporter


分子量: 63384.500 Da / 分子数: 1 / 変異: I248Y / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SLC6A3 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q01959
#4: 糖 ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

-
非ポリマー , 12種, 50分子

#2: 化合物 ChemComp-42L / methyl (1R,2S,3S,5S)-3-(4-fluorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate / (1β,5β,8-anti)-3β-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2β(以下略)


分子量: 277.334 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C16H20FNO2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 阻害剤*YM
#3: 化合物 ChemComp-A1AAF / methyl (1S,2R,3S,4R,5R)-4-{2-[(5-chlorothiophen-2-yl)ethynyl]-6-(methylamino)-9H-purin-9-yl}-2,3-dihydroxybicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate


分子量: 459.906 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H18ClN5O4S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物
ChemComp-Y01 / CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト


分子量: 486.726 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C31H50O4
#6: 化合物
ChemComp-D10 / DECANE / デカン


分子量: 142.282 Da / 分子数: 8 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H22
#7: 化合物
ChemComp-LNK / PENTANE / ペンタン


分子量: 72.149 Da / 分子数: 7 / 由来タイプ: 合成 / 式: C5H12
#8: 化合物
ChemComp-HP6 / HEPTANE / ヘプタン-1,1,1-トリイルラジカル


分子量: 100.202 Da / 分子数: 8 / 由来タイプ: 合成 / 式: C7H16
#9: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#10: 化合物 ChemComp-NA / SODIUM ION / ナトリウムカチオン


分子量: 22.990 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Na
#11: 化合物
ChemComp-D12 / DODECANE / ドデカン


分子量: 170.335 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C12H26
#12: 化合物 ChemComp-MYS / PENTADECANE / ペンタデカン


分子量: 212.415 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C15H32
#13: 化合物 ChemComp-OCT / N-OCTANE / オクタン


分子量: 114.229 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H18
#14: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 10 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Sodium dependent dopamine transporter in complex with inhibitor
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.063 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.8
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
150 mMHEPESHEPES1
2200 mMSodium ChlorideNaCl1
30.02 %DetergentDigitonin1
試料濃度: 7 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES / 詳細: monodisperse sample
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 200 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 288.15 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 165000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm / Cs: 2.7 mm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
電子光学装置エネルギーフィルター名称: TFS Selectris X / エネルギーフィルタースリット幅: 6 eV

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解析

EMソフトウェア名称: cryoSPARC / カテゴリ: CTF補正
画像処理詳細: Falcon 4i
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.19 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 177494 / 対称性のタイプ: POINT
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 53.23 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00264974
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.45836697
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0364738
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.004771
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d6.8342836

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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