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万見
- PDB-8uh6: Degrader-induced complex between PTPN2 and CRBN-DDB1 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8uh6
タイトルDegrader-induced complex between PTPN2 and CRBN-DDB1
要素
  • DNA damage-binding protein 1
  • Protein cereblon
  • Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2
キーワードHYDROLASE
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of interleukin-2-mediated signaling pathway / negative regulation of interleukin-4-mediated signaling pathway / negative regulation of positive thymic T cell selection / positive regulation of PERK-mediated unfolded protein response / negative regulation of platelet-derived growth factor receptor-beta signaling pathway / negative regulation of macrophage colony-stimulating factor signaling pathway / negative regulation of interleukin-6-mediated signaling pathway / regulation of type II interferon-mediated signaling pathway / negative regulation of macrophage differentiation / negative regulation of chemotaxis ...negative regulation of interleukin-2-mediated signaling pathway / negative regulation of interleukin-4-mediated signaling pathway / negative regulation of positive thymic T cell selection / positive regulation of PERK-mediated unfolded protein response / negative regulation of platelet-derived growth factor receptor-beta signaling pathway / negative regulation of macrophage colony-stimulating factor signaling pathway / negative regulation of interleukin-6-mediated signaling pathway / regulation of type II interferon-mediated signaling pathway / negative regulation of macrophage differentiation / negative regulation of chemotaxis / negative regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / negative regulation of monoatomic ion transmembrane transport / positive regulation of endoplasmic reticulum stress-induced intrinsic apoptotic signaling pathway / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / spindle assembly involved in female meiosis / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / UV-damage excision repair / Interleukin-37 signaling / syntaxin binding / biological process involved in interaction with symbiont / regulation of mitotic cell cycle phase transition / WD40-repeat domain binding / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / negative regulation of type I interferon-mediated signaling pathway / negative regulation of T cell receptor signaling pathway / Cul4B-RING E3 ubiquitin ligase complex / STAT family protein binding / regulation of hepatocyte growth factor receptor signaling pathway / ubiquitin ligase complex scaffold activity / insulin receptor recycling / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / negative regulation of type II interferon-mediated signaling pathway / negative regulation of reproductive process / negative regulation of developmental process / locomotory exploration behavior / endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment / viral release from host cell / cullin family protein binding / non-membrane spanning protein tyrosine phosphatase activity / negative regulation of lipid storage / peptidyl-tyrosine dephosphorylation / T cell differentiation / positive regulation of Wnt signaling pathway / negative regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / ectopic germ cell programmed cell death / negative regulation of protein-containing complex assembly / proteasomal protein catabolic process / positive regulation of viral genome replication / Regulation of IFNG signaling / negative regulation of insulin receptor signaling pathway / positive regulation of gluconeogenesis / protein-tyrosine-phosphatase / B cell differentiation / erythrocyte differentiation / protein tyrosine phosphatase activity / endosome lumen / nucleotide-excision repair / Recognition of DNA damage by PCNA-containing replication complex / DNA Damage Recognition in GG-NER / positive regulation of protein-containing complex assembly / Negative regulation of MET activity / PKR-mediated signaling / regulation of circadian rhythm / Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair (TC-NER) / Formation of TC-NER Pre-Incision Complex / Dual Incision in GG-NER / receptor tyrosine kinase binding / negative regulation of ERK1 and ERK2 cascade / Wnt signaling pathway / negative regulation of inflammatory response / Formation of Incision Complex in GG-NER / Dual incision in TC-NER / Gap-filling DNA repair synthesis and ligation in TC-NER / positive regulation of protein catabolic process / cellular response to UV / integrin binding / rhythmic process / insulin receptor signaling pathway / glucose homeostasis / Neddylation / site of double-strand break / protein-macromolecule adaptor activity / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / transmembrane transporter binding / Potential therapeutics for SARS / damaged DNA binding / chromosome, telomeric region / protein ubiquitination / negative regulation of cell population proliferation / DNA repair / DNA damage response / protein-containing complex binding / negative regulation of apoptotic process / nucleolus / protein kinase binding / apoptotic process / perinuclear region of cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / Lon protease, N-terminal domain superfamily / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal ...Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / Lon protease, N-terminal domain superfamily / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal / Mono-functional DNA-alkylating methyl methanesulfonate N-term / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, C-terminal / : / CPSF A subunit region / Protein-tyrosine phosphatase, non-receptor type-1/2 / : / PUA-like superfamily / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain / PTP type protein phosphatase domain profile. / Protein-tyrosine phosphatase / Tyrosine-specific protein phosphatase, PTPase domain / Protein-tyrosine phosphatase, catalytic / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain motif / Tyrosine specific protein phosphatases active site. / Protein-tyrosine phosphatase, active site / Tyrosine-specific protein phosphatases domain / Tyrosine specific protein phosphatases domain profile. / Protein-tyrosine phosphatase-like / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 / DNA damage-binding protein 1 / Protein cereblon
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.3 Å
データ登録者Catalano, C. / Bratkowski, M. / Scapin, G. / Hao, Q.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Commun Chem / 年: 2024
タイトル: Mechanistic insights into a heterobifunctional degrader-induced PTPN2/N1 complex.
著者: Qi Hao / Manoj K Rathinaswamy / Kelly L Klinge / Matthew Bratkowski / Amirhossein Mafi / Christina K Baumgartner / Keith M Hamel / Gesine K Veits / Rinku Jain / Claudio Catalano / Mark ...著者: Qi Hao / Manoj K Rathinaswamy / Kelly L Klinge / Matthew Bratkowski / Amirhossein Mafi / Christina K Baumgartner / Keith M Hamel / Gesine K Veits / Rinku Jain / Claudio Catalano / Mark Fitzgerald / Alexander W Hird / Eunice Park / Harit U Vora / James A Henderson / Kenton Longenecker / Charles W Hutchins / Wei Qiu / Giovanna Scapin / Qi Sun / Vincent S Stoll / Chaohong Sun / Ping Li / Dan Eaton / David Stokoe / Stewart L Fisher / Christopher G Nasveschuk / Marcia Paddock / Michael E Kort /
要旨: PTPN2 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2, or TC-PTP) and PTPN1 are attractive immuno-oncology targets, with the deletion of Ptpn1 and Ptpn2 improving response to immunotherapy in ...PTPN2 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2, or TC-PTP) and PTPN1 are attractive immuno-oncology targets, with the deletion of Ptpn1 and Ptpn2 improving response to immunotherapy in disease models. Targeted protein degradation has emerged as a promising approach to drug challenging targets including phosphatases. We developed potent PTPN2/N1 dual heterobifunctional degraders (Cmpd-1 and Cmpd-2) which facilitate efficient complex assembly with E3 ubiquitin ligase CRL4, and mediate potent PTPN2/N1 degradation in cells and mice. To provide mechanistic insights into the cooperative complex formation introduced by degraders, we employed a combination of structural approaches. Our crystal structure reveals how PTPN2 is recognized by the tri-substituted thiophene moiety of the degrader. We further determined a high-resolution structure of DDB1-CRBN/Cmpd-1/PTPN2 using single-particle cryo-electron microscopy (cryo-EM). This structure reveals that the degrader induces proximity between CRBN and PTPN2, albeit the large conformational heterogeneity of this ternary complex. The molecular dynamic (MD)-simulations constructed based on the cryo-EM structure exhibited a large rigid body movement of PTPN2 and illustrated the dynamic interactions between PTPN2 and CRBN. Together, our study demonstrates the development of PTPN2/N1 heterobifunctional degraders with potential applications in cancer immunotherapy. Furthermore, the developed structural workflow could help to understand the dynamic nature of degrader-induced cooperative ternary complexes.
履歴
登録2023年10月6日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年9月11日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: DNA damage-binding protein 1
B: Protein cereblon
C: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)219,1195
ポリマ－218,0773
非ポリマー1,0422
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 DNA damage-binding protein 1


分子量: 128333.820 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DDB1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q16531
#2: タンパク質 Protein cereblon


分子量: 51777.020 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CRBN
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q96SW2
#3: タンパク質 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 / T-cell protein-tyrosine phosphatase / TCPTP


分子量: 37966.000 Da / 分子数: 1 / Fragment: UNP residues 1-314 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PTPN2, PTPT / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P17706, protein-tyrosine-phosphatase
#4: 化合物 ChemComp-WO8 / (5P)-3-(carboxymethoxy)-4-chloro-5-(3-{[(4S)-1-({3-[(4-{1-[(3R)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl}piperidine-1-carbonyl)amino]phenyl}methanesulfonyl)-2,2-dimethylpiperidin-4-yl]amino}phenyl)thiophene-2-carboxylic acid


分子量: 976.512 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C46H50ClN7O11S2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: CRBN-DDB1-PTPN2 complex / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#3 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.21781996 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.4
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm
撮影電子線照射量: 36.09 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 69542 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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