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基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8pm6 | ||||||||||||
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タイトル | Human bile salt export pump (BSEP) in complex with inhibitor GBM in nanodiscs | ||||||||||||
![]() | Bile salt export pump | ||||||||||||
![]() | PROTEIN TRANSPORT / Transport / Inhibitor / Complex / Nanodiscs | ||||||||||||
機能・相同性 | ![]() canalicular bile acid transmembrane transporter activity / positive regulation of bile acid secretion / Defective ABCB11 causes PFIC2 and BRIC2 / canalicular bile acid transport / intracellular canaliculus / xenobiotic export from cell / regulation of fatty acid beta-oxidation / regulation of bile acid metabolic process / ABC-type bile acid transporter activity / bile acid transmembrane transporter activity ...canalicular bile acid transmembrane transporter activity / positive regulation of bile acid secretion / Defective ABCB11 causes PFIC2 and BRIC2 / canalicular bile acid transport / intracellular canaliculus / xenobiotic export from cell / regulation of fatty acid beta-oxidation / regulation of bile acid metabolic process / ABC-type bile acid transporter activity / bile acid transmembrane transporter activity / bile acid biosynthetic process / xenobiotic transmembrane transport / phospholipid homeostasis / intercellular canaliculus / bile acid metabolic process / lipid homeostasis / bile acid and bile salt transport / ABC-type xenobiotic transporter activity / トランスロカーゼ; 他の化合物の輸送を触媒; ヌクレオシド三リン酸の加水分解に伴う / bile acid signaling pathway / carbohydrate transmembrane transporter activity / Synthesis of bile acids and bile salts via 7alpha-hydroxycholesterol / Recycling of bile acids and salts / fatty acid metabolic process / xenobiotic metabolic process / cholesterol homeostasis / response to organic cyclic compound / recycling endosome / transmembrane transport / response to estrogen / recycling endosome membrane / response to ethanol / response to oxidative stress / endosome / protein ubiquitination / apical plasma membrane / Golgi membrane / cell surface / ATP hydrolysis activity / extracellular exosome / ATP binding / membrane / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | ||||||||||||
生物種 | ![]() | ||||||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.22 Å | ||||||||||||
![]() | Liu, H. / Irobalieva, R.N. / Kowal, J. / Ni, D. / Nosol, K. / Bang-Sorensen, R. / Lancien, L. / Stahlberg, H. / Stieger, B. / Locher, K.P. | ||||||||||||
資金援助 | ![]()
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![]() | ![]() タイトル: Structural basis of bile salt extrusion and small-molecule inhibition in human BSEP. 著者: Hongtao Liu / Rossitza N Irobalieva / Julia Kowal / Dongchun Ni / Kamil Nosol / Rose Bang-Sørensen / Loïck Lancien / Henning Stahlberg / Bruno Stieger / Kaspar P Locher / ![]() 要旨: BSEP (ABCB11) is an ATP-binding cassette transporter that is expressed in hepatocytes and extrudes bile salts into the canaliculi of the liver. BSEP dysfunction, caused by mutations or induced by ...BSEP (ABCB11) is an ATP-binding cassette transporter that is expressed in hepatocytes and extrudes bile salts into the canaliculi of the liver. BSEP dysfunction, caused by mutations or induced by drugs, is frequently associated with severe cholestatic liver disease. We report the cryo-EM structure of glibenclamide-bound human BSEP in nanodiscs, revealing the basis of small-molecule inhibition. Glibenclamide binds the apex of a central binding pocket between the transmembrane domains, preventing BSEP from undergoing conformational changes, and thus rationalizing the reduced uptake of bile salts. We further report two high-resolution structures of BSEP trapped in distinct nucleotide-bound states by using a catalytically inactivated BSEP variant (BSEP) to visualize a pre-hydrolysis state, and wild-type BSEP trapped by vanadate to visualize a post-hydrolysis state. Our studies provide structural and functional insight into the mechanism of bile salt extrusion and into small-molecule inhibition of BSEP, which may rationalize drug-induced liver toxicity. | ||||||||||||
履歴 |
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構造の表示
構造ビューア | 分子: ![]() ![]() |
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ダウンロードとリンク
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ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | ![]() | 195 KB | 表示 | ![]() |
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PDB形式 | ![]() | 148.6 KB | 表示 | ![]() |
PDBx/mmJSON形式 | ![]() | ツリー表示 | ![]() | |
その他 | ![]() |
-検証レポート
文書・要旨 | ![]() | 1.7 MB | 表示 | ![]() |
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文書・詳細版 | ![]() | 1.7 MB | 表示 | |
XML形式データ | ![]() | 40 KB | 表示 | |
CIF形式データ | ![]() | 56.2 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | ![]() 17758MC ![]() 8pmdC ![]() 8pmjC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 ( |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性 ![]() |
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リンク
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集合体
登録構造単位 | ![]()
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1 |
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要素
#1: タンパク質 | 分子量: 146557.391 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) ![]() ![]() 参照: UniProt: O95342, トランスロカーゼ; 他の化合物の輸送を触媒; ヌクレオシド三リン酸の加水分解に伴う | ||||
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#2: 化合物 | ChemComp-CLR / #3: 化合物 | ChemComp-GBM / | 研究の焦点であるリガンドがあるか | Y | |
-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
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試料調製
構成要素 | 名称: The complex of BSEP with inhibitor GBM / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT |
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分子量 | 値: 0.146 MDa / 実験値: YES |
由来(天然) | 生物種: ![]() |
由来(組換発現) | 生物種: ![]() |
緩衝液 | pH: 7.5 |
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE-PROPANE |
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電子顕微鏡撮影
実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: ![]() |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 2500 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 800 nm / Cs: 2.7 mm |
試料ホルダ | 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER |
撮影 | 電子線照射量: 60 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k) |
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解析
CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||
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3次元再構成 | 解像度: 3.22 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 173511 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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