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- PDB-8gv3: The cryo-EM structure of GSNOR with NYY001 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8gv3
タイトルThe cryo-EM structure of GSNOR with NYY001
要素Alcohol dehydrogenase class-3
キーワードOXIDOREDUCTASE / Alcohol dehydrogenase class-3
機能・相同性
機能・相同性情報


formaldehyde dehydrogenase (NAD+) activity / S-nitrosoglutathione reductase (NADH) activity / S-(hydroxymethyl)glutathione dehydrogenase (NADP+) activity / S-(hydroxymethyl)glutathione dehydrogenase (NAD+) activity / S-(hydroxymethyl)glutathione dehydrogenase / fatty acid omega-oxidation / S-(hydroxymethyl)glutathione dehydrogenase [NAD(P)+] activity / response to nitrosative stress / formaldehyde catabolic process / Ethanol oxidation ...formaldehyde dehydrogenase (NAD+) activity / S-nitrosoglutathione reductase (NADH) activity / S-(hydroxymethyl)glutathione dehydrogenase (NADP+) activity / S-(hydroxymethyl)glutathione dehydrogenase (NAD+) activity / S-(hydroxymethyl)glutathione dehydrogenase / fatty acid omega-oxidation / S-(hydroxymethyl)glutathione dehydrogenase [NAD(P)+] activity / response to nitrosative stress / formaldehyde catabolic process / Ethanol oxidation / alcohol dehydrogenase (NAD+) activity / positive regulation of blood pressure / alcohol dehydrogenase / respiratory system process / 酸化還元酵素; CH-OHの結合に対し酸化酵素として働く; NAD又はNADPを用いる / response to redox state / retinoid metabolic process / fatty acid binding / response to lipopolysaccharide / electron transfer activity / mitochondrion / extracellular exosome / zinc ion binding / identical protein binding / cytosol
類似検索 - 分子機能
Alcohol dehydrogenase class III / Alcohol dehydrogenase, zinc-type, conserved site / Zinc-containing alcohol dehydrogenases signature. / Alcohol dehydrogenase-like, C-terminal / Zinc-binding dehydrogenase / Alcohol dehydrogenase, N-terminal / Alcohol dehydrogenase GroES-like domain / GroES-like superfamily / NAD(P)-binding domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE / Chem-WKZ / Alcohol dehydrogenase class-3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.05 Å
データ登録者Xia, Y. / Zhang, Q. / Yao, D. / Zhao, S. / Xie, L. / Ji, Y. / Cao, Y.
資金援助 中国, 2件
組織認可番号国
Ministry of Science and Technology (MoST, China)2018YFC1004704 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)82072468 中国
引用ジャーナル: Sci Transl Med / 年: 2025
タイトル: -nitrosoglutathione reductase as a therapeutic target for diabetic vascular complications in rodent models.
著者: Shuang Zhao / Tianyu Song / Xin Tang / Chenglin Fan / Yuhao Yang / Zhiren Zhang / Ying Xia / Yan Zhang / Jiawei Cao / Ziyu Wang / Zhiguang Shi / Xinlong Tang / Dongjin Wang / Guoyong Yin / ...著者: Shuang Zhao / Tianyu Song / Xin Tang / Chenglin Fan / Yuhao Yang / Zhiren Zhang / Ying Xia / Yan Zhang / Jiawei Cao / Ziyu Wang / Zhiguang Shi / Xinlong Tang / Dongjin Wang / Guoyong Yin / Shaohua Zhang / Yuanqing Gao / Hongshan Chen / Liansheng Wang / Feng Chen / Hong Wang / Bo Yu / Yu Cao / Kangyun Sun / Xin Liu / Xiujie Wang / Chenghui Yan / Yaling Han / Yi Han / Liping Xie / Yong Ji /
要旨: Endothelial dysfunction is one of the earliest processes in diabetes and a major contributor to diabetic vascular complications, which often exhibit limited response to glucose-lowering therapies. We ...Endothelial dysfunction is one of the earliest processes in diabetes and a major contributor to diabetic vascular complications, which often exhibit limited response to glucose-lowering therapies. We identified up-regulated -nitrosoglutathione reductase (GSNOR) as a critical factor associated with diabetic vascular complications by unbiased proteomics. Elevated GSNOR expression was observed in the endothelium of patients with type 2 diabetes and in streptozotocin (STZ)-induced type 1 diabetes mice as well as in type 2 diabetes mouse models. Genetic ablation of endothelial promoted angiogenesis, maintained vascular permeability, and improved vasodilation in type 1 diabetes mice induced by STZ. GSNOR deficiency protected against high glucose-induced endothelial dysfunction in vitro, as evidenced by rescued tube formation, enhanced spheroid sprouting, maintained barrier integrity, and reduced permeability. Mechanistically, GSNOR orchestrated endothelial dysfunction independently of its enzymatic activity by binding the transcription factor ETS-related gene (ERG) and triggered its nuclear export through chromosome region maintenance 1. We synthesized NYY-001, an oral agent, that selectively blocks the GSNOR-ERG interaction. The direct targeting of NYY-001 to GSNOR was determined by resolving the crystal structure of their complex using cryo-electron microscopy. NYY-001 treatment enhanced postischemic neovascularization and restored vascular permeability in the peripheral vasculature in STZ-induced type 1 diabetes and type 2 diabetes mouse models. These findings reveal a mechanistic role for the GSNOR-ERG complex in diabetic vascular complications and highlight NYY-001 as a promising therapeutic candidate.
履歴
登録2022年9月14日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年9月20日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年9月20日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年9月20日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年9月20日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年9月20日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年9月20日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年9月20日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年6月4日Group: Data collection / Structure summary / カテゴリ: em_admin / em_software / pdbx_entry_details
Item: _em_admin.last_update / _em_software.name / _pdbx_entry_details.has_protein_modification
改定 1.12025年6月4日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Data processing / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / em_software / Data content type: EM metadata / EM metadata / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name
改定 1.22025年10月8日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Alcohol dehydrogenase class-3
B: Alcohol dehydrogenase class-3
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)82,39010
ポリマ－79,8032
非ポリマー2,5888
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Alcohol dehydrogenase class-3 / Alcohol dehydrogenase 5 / Alcohol dehydrogenase class chi chain / Alcohol dehydrogenase class-III / ...Alcohol dehydrogenase 5 / Alcohol dehydrogenase class chi chain / Alcohol dehydrogenase class-III / Glutathione-dependent formaldehyde dehydrogenase / FALDH / FDH / GSH-FDH / S-(hydroxymethyl)glutathione dehydrogenase


分子量: 39901.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ADH5, ADHX, FDH / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: P11766, alcohol dehydrogenase, 酸化還元酵素; CH-OHの結合に対し酸化酵素として働く; NAD又はNADPを用いる, S-(hydroxymethyl)glutathione dehydrogenase
#2: 化合物
ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#3: 化合物 ChemComp-NAD / NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE


分子量: 663.425 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H27N7O14P2 / コメント: NAD*YM
#4: 化合物 ChemComp-WKZ / (4P)-4-{2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-5-[3-oxo-3-(2-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl)propyl]-1H-pyrrol-1-yl}-3-methylbenzamide


分子量: 499.584 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H25N5O3S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Alcohol dehydrogenase class-3 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: SPOT SCAN
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 26000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 10000 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.19.2_4158: / 分類: 精密化
EMソフトウェア名称: PHENIX / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.05 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 288334 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0075836
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.6647918
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d8.712810
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.051908
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.005992

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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